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论文靶向药物的研究进展

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论文靶向药物的研究进展

你好!很高兴为你解答。当然有用。从药理学角度讲,靶向药物通过借助载体、配体或抗体,是药物可选择性的到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞,生物利用度高,治疗指数高,副作用小,是近年来才深入研究开发的新剂型。尤其在癌症治疗方面,与其他药物剂型相比,有无可比拟的的优越性,能最大程度减少抗癌药物对机体正常组织器官的副作用。祝你健康!

靶向治疗是在细胞分子水平上,对已经明确癌的位置,来采用相应的治疗药物。而药物进入患者体内后,会特异地选择致癌位置来结合,发生作用特异杀死一些癌细胞。虽然这些治疗方法有一定的优点,但就临床来看,不是所有的癌症患者都适合靶向治疗的方法,靶向治疗适合癌症早期的患者。

中药靶向制剂最新研究进展论文

中药品种保护指导原则 | 2010-07-01 -------------------------------------------------------------------------------- 中药品种保护指导原则 1 总则 根据《中药品种保护条例》有关规定,为继承中医药传统,突出中医药特色,鼓励创新,促进提高,保护先进,保证中药品种保护工作的科学性、公正性、规范性,特制定本指导原则。 2 一般要求 2.1符合《中药品种保护条例》第六条规定的品种,可以申请一级保护。 2.1.1对特定疾病有特殊疗效,是指对某一疾病在治疗效果上能取得重大突破性进展。例如,对常见病、多发病等疾病有特殊疗效;对既往无有效治疗方法的疾病能取得明显疗效;或者对改善重大疑难疾病、危急重症或罕见疾病的终点结局(病死率、致残率等)取得重大进展。 2.1.2相当于国家一级保护野生药材物种的人工制成品是指列为国家一级保护物种药材的人工制成品;或目前虽属于二级保护物种,但其野生资源已处于濒危状态物种药材的人工制成品。 2.1.3用于预防和治疗特殊疾病中的特殊疾病,是指严重危害人民群众身体健康和正常社会生活经济秩序的重大疑难疾病、危急重症、烈性传染病和罕见病。如恶性肿瘤、终末期肾病、脑卒中、急性心肌梗塞、艾滋病、传染性非典型肺炎、人禽流感、苯酮尿症、地中海贫血等疾病。 用于预防和治疗重大疑难疾病、危急重症、烈性传染病的中药品种,其疗效应明显优于现有治疗方法。 2.2符合《中药品种保护条例》第七条规定的品种,可以申请二级保护。 2.2.1对特定疾病有显著疗效,是指能突出中医辨证用药理法特色,具有显著临床应用优势,或对主治的疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。 2.2.2从天然药物中提取的有效物质及特殊制剂,是指从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位制成的制剂,且具有临床应用优势。 2.3凡存在专利等知识产权纠纷的品种,应解决纠纷以后再办理保护事宜。 2.4企业应保证申报资料和数据的真实、完整、规范、准确。试验资料应注明出处、完成日期、原始档案存放处,印章应与试验单位名称一致,并有主要研究者签字,试验数据能够溯源。 2.5临床试验负责单位应为国家药物临床试验机构,研究的病种应与其认定的专业科室相适应,参加单位应为三级甲等医院。 二级甲等医院可参加以广泛应用的安全性评价为目的的临床研究。 2.6试验过程应符合国家食品药品监督管理局发布的各项质量管理规范的要求,试验原始资料应保存至保护期满。 2.7申请企业应具备良好的生产条件和质量管理制度,生产设备、检验仪器与申报品种的生产和质量检验相匹配,并具有良好的信誉。 2.8国家中药品种保护审评委员会在必要时可以组织对申报资料的真实性进行现场核查,对生产现场进行检查和抽样并组织检验。 2.9中药保护品种生产企业在保护期内应按时按要求完成改进意见与有关要求的各项工作。 3 初次保护 3.1初次保护申请,是指首次提出的中药品种保护申请;其他同一品种生产企业在该品种保护公告前提出的保护申请,按初次保护申请管理。 3.2申报资料应能说明申报品种的可保性,并能客观全面地反映中药品种生产工艺、质量研究、安全性评价、临床应用等方面的情况。 3.3申报品种一般应完成监测期、注册批件及其他法律法规要求的研究工作。 3.4申报品种由多家企业生产的,应由原研企业提出首次申报;若质量标准不能有效控制产品质量的,应提高并统一质量标准。 3.5综述资料包括临床、药理毒理和药学等内容的概述,并说明适用条款及申请级别的理由。 3.6临床资料 3.6.1申请一级保护品种的临床资料应能证明其对某一疾病在治疗效果上取得重大突破性进展,或用于预防和治疗特殊疾病。 3.6.2申请二级保护品种的临床资料应能证明其有显著临床应用优势,或对主治的疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。 3.6.3临床试验设计应科学合理,尤其要注意评价指标公认性、对照药的合理性及足够样本量。一般应选择阳性对照,阳性对照药的选择应遵循“公认、同类、择优”的原则,并详细说明选择依据, 必要时选择安慰剂对照。应进行与阳性对照药比较的优效性检验,或在确认申报品种有效性的前提下体现其与阳性对照药的优势。试验的样本数应符合统计学要求,且试验组病例数一般不少于300例;多个病证的,每个主要病证病例数试验组一般不少于60例。 在安全性评价中,应注重常规安全性观察,如三大常规检查、肝肾功能、心电图检查等,以及与品种自身特点和主治适应症有关的特殊安全性观察,如含有配伍禁忌品种、前期研究提 示有特殊毒性品种、注射剂等。 3.7药学资料 3.7.1原料应有法定标准,并且内容完整、项目齐全,必要时还应有较完善检测项目。 多基原药材应明确其基原,主要药味应明确产地,有相对稳定的供货渠道,并有相关证明性材料;注射剂原料药必须固定基原和产地,提供相应的保障措施。 以中药饮片投料的应提供炮制方法及标准,直接购买中药饮片的,还应明确生产企业及供货渠道。 3.7.2应提供详细的生产工艺(原料前处理、提取、纯化、浓缩、干燥、制剂成型等全过程)、主要工艺参数及质量控制指标、工艺流程图和工艺研究资料。工艺研究资料应能说明现行生产工艺的合理性,并提供工艺过程中各个环节所采取的质量保障措施。 3.7.3申报品种必须是执行国家正式药品标准的品种,药品标准应能有效地控制药品质量,注射剂标准中必须建立指纹图谱和安全性检查项目,且应有近三年企业质量检验情况汇总表及省级药品检验机构的检验报告,以说明质量标准的执行情况。 3.7.4单味药制剂的主要药效成分应清楚,并应有相应的专属性质量控制方法。 3.8改变剂型的品种应有试验资料证明其先进性和合理性。改变剂型的普通制剂,应与原剂型比较,证明其在药物稳定性、吸收利用、可控性、安全性、有效性或患者顺应性等方面具有的特点与优势。 改成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等,应与普通制剂比较,证明其在药物释放、生物利用度、有效性或安全性等方面具有的特点与优势。 改变剂型品种还应具有显著临床应用优势,或对主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。 3.9对传统中成药进行重大工艺改进的品种,与原品种及同类品种比较必须在服用剂量、制剂稳定性、质量标准可控性、有效性或安全性等方面具有明显优势,并提供相关资料。 工艺改进的品种还应具有显著临床应用优势,或对主治疾病、证候或症状的疗效优于同类品种。 3.10处方中含有十八反、十九畏等配伍禁忌药味,含有重金属的药味,毒性药材(系列入国务院《医疗用毒性药品管理办法》的毒性中药材),其他毒性药材日服用剂量超过药典标准,炮制品或生品的使用与传统用法不符以及临床或文献报道有安全性隐患药味的品种,应有试验资料证实其用药安全性。 3.11申报中药注射剂品种保护的,其各项技术要求不得低于现行中药注射剂的注册要求,尤其是安全性研究资料必须是在国家认定的GLP 实验室进行,并有不良反应检索报告。 3.12中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂应有中药、天然药物、化学药品间药效、毒理相互影响(增效、减毒或互补作用)的比较性研究和临床试验资料,以证实其组方合理性。 3.13申请企业应提出在保护期内对品种改进提高计划及实施的详细步骤。如进一步完善生产过程控制,提高完善质量标准,加强基础和临床研究,完善药品说明书等。 3.13.1生产用原料药材需明确和固定产地。 3.13.2进一步研究生产全过程中影响产品质量的关键环节及技术参数,完善生产过程的质量控制和质量管理。 3.13.3进行质量标准提高和完善研究,增强检测项目的专属性,研究建立与功能主治及安全性相关的检测指标,并按国家药品标准修订程序完成标准修订工作。 3.13.4进一步开展临床和基础研究,进行更大范围的临床观察,完善使用说明书,指导药物合理应用。如应针对品种特点和现有研究资料的不足,明确主治范围、药物相互作用、特殊人群的应用、安全性评价、量效关系、作用机理、药物的体内过程、不良反应、使用禁忌、注意事项等。 4 同品种保护 4.1同品种,是指药品名称、剂型、处方都相同的品种。同品种保护申请,是指初次保护申请品种公告后,其他同品种生产企业按规定提出的保护申请。 4.2已受理同品种申请的品种,由国家中药品种保护审评委员会组织有关专家及相关单位人员进行同品种质量考核。同品种质量考核包括现场检查、抽样和检验三方面的内容。 根据工作需要,可以委托省级食品药品监管部门进行现场检查和抽样。4.2.1现场检查现场检查是以被考核品种执行的国家标准为依据,对该品种生产的全过程进行检查。4.2.2抽样按国家食品药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》,在企业的成品仓库抽取3批样品,抽样量应为全检量的三倍,必要时也可在市场购买并由企业确认。申报品种含多个规格的,可以抽取主要生产的一种规格,质量标准中涉及定性、定量的还应抽取相应的适量药材。4.2.3检验抽取的样品由国家中药品种保护审评委员会委托中国药品生物制品检定所或省级药品检验所按申报品种执行的国家药品标准进行检验。5 延长保护期 5.1延长保护期申请,是指中药保护品种生产企业在该品种保护期届满前按规定提出延长保护期的申请。 5.2申请延长保护的品种应能证明其对主治的疾病、证候或症状较同类品种有显著临床疗效优势。 5.3申请企业应按改进意见与有关要求完成各项工作并提交相关资料。 5.4延长保护期的品种在临床、药理毒理、药学等方面应较保护前有明显改进与提高,如生产用药材和饮片基原明确、产地固定,工艺参数明确,过程控制严格,质量标准可控完善,主治范围确切,药品说明书完善等。对有效成分和有效部位制成的制剂,其量效关系、作用机理和体内代谢过程应基本清楚。 5.5申请企业应提出在延长保护期内对品种改进提高的详细计划及实施方案。

简述主动靶向制剂的定义及构建主动靶向制剂的策略如下:

定义:凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位(靶区),而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂(targeting drug delivery system)。

策略:

利外刺激靶向型:某些药物载体本身的物化性质对外部环境的改变良好的响应性, 使载体材料的物化性质发生改变或者结构遭到破不,继而释放其携带的抗肿瘤药物,达到主动靶向肿瘤部位的目的。

生物导向型:药物载体表面嫁接配体,携带抗肿瘤药物进入肿瘤组依靠受配体之间特异性识别效果,药物载体可大量聚集于细胞表面继而引起细胞内化。此策略不仅实现药物靶向输送,且由于细胞与载体间的特异性反应大大增加细胞内吞载体的数量。

纳米靶向给药:

纳米粒是由天然高分子物质(如白蛋白、明胶、乙基纤维素等)或合成高分子物质(如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等)制成粒径为nm级固态胶体粒子,分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。

如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒(168±62)nm,研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米,动物实验表明,该制剂在体内有良好的靶向性。

最新的研究表明,甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统,比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量,并且更适合于临床运用。

肿瘤靶向治疗的研究进展论文大纲

靶向治疗是在细胞分子水平上,对已经明确癌的位置,来采用相应的治疗药物。而药物进入患者体内后,会特异地选择致癌位置来结合,发生作用特异杀死一些癌细胞。虽然这些治疗方法有一定的优点,但就临床来看,不是所有的癌症患者都适合靶向治疗的方法,靶向治疗适合癌症早期的患者。

肿瘤靶向治疗技术是指在无创或微创条件下以肿瘤为目标, 采用有选择、针对性较强、患者易于接受、反应小的局部或全身治疗, 最终达到有效控制肿瘤, 减少肿瘤周围正常组织损伤为目的的各种手段的总称。目前, 肿瘤靶向治疗凭借其特异性与靶向性, 在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用, 成为肿瘤治疗的主攻方向。

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靶向药物系统类别及原理研究论文

靶向药物是近年来出现的高 科技 新型药物,多数人对其不知道或不了解,导致不去选用或在不具备使用条件的情况下选用,那么靶向药物作用机理是什么呢?下面是我为你整理的靶向药物作用机理的相关内容,希望对你有用! 靶向药物作用机理 1、被动靶向 被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点,使药物在体内能够产生 自然 的分布差异,从而实现靶向效应。被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应:如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留,被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。被动靶向中最广为人知的是EPR效应(EnhancedPermeability and Retention effect),其基于实体 肿瘤 与正常组织中微血管结构的不同:正常微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁;而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部,从而实现靶向效果 ;除此之外,利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境,以及细胞内的还原环境等,也可以实现药物在特定部位的释放,达到靶向给药的目的。 2、主动靶向 主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力,主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过 化学 或 物理 方法偶联到药物或其载体表面,从而实现靶向效果。 3、物理靶向 利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号,人为调控药物在体内的分布及释药特性,实现对病变部位的靶向。 靶向药物的层次 1、组织器官水平 使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内,从而减少全身性的不良反应。目前针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究的一大 热点 ,如针对肿瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定环境设计的靶向药物能够提高肿瘤组织内的药物浓度,显著改善肿瘤化疗的效果。 2、细胞水平 利用病变细胞表面的某些特定受体,在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体(如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等),使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤,而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。 3、亚细胞水平 很多药物(如核酸药物、大多数蛋白药物、及部分小分子药物)需要进入细胞内部,或者在特定细胞器(如线粒体、细胞核)内才能发挥作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclear localization sequence)等是目前研究较多的靶向组件。 靶向药物的分类 一、小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂,它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路,从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫(Gleevec,通用名Imitinib)、阿斯利康生产的易瑞沙(Iressa,通用名Gefitinib)均属此类; 二、细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡,达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade(通用名bortezomib)、Genta公司生产的Genasense(oblimersen); 三、单克隆抗体 例如赫塞汀(Herceptin,通用名Trastuzumab),用于治疗HER2基因阳性(过量表达)的 乳腺癌 。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 猜你喜欢: 1. 靶向药物药理机制 2. 铂类药物作用机理 3. 靶向药物的分类 4. 抗肿瘤药物分类及作用机制 5. 靶向药物研究进展

靶向药物(也称作靶向制剂)是指被赋予了靶向(Targeting)能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位,并在目标部位蓄积或释放有效成分。那么你知道靶向药物的分类吗?下面我为大家整理了靶向药物的分类的相关内容,希望对大家有用。

靶向药物的分类

小分子药物

靶向药物

小分子药物通常是信号传导抑制剂,它能够特异性地阻断 肿瘤 生长、增殖过程中所必需的信号传导通路,从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞 白血病 和肠胃基质瘤的格列卫(Gleevec,通用名Imitinib)、以EGFR(表皮生长因子受体)为靶点的用于治疗非小细胞 肺癌 (NSCLC)的阿斯利康生产的易瑞沙(Iressa,通用名Gefitinib)和德国默克的特罗凯(tarceva,通用名Erlotinib)均属此类,并已进入临床应用。美国千年制药公司生产的Velcade(通用名bortezomib)是细胞凋亡诱导剂,也属于小分子药物。

单克隆抗体

例如用于治疗HER2基因阳性(过量表达)的 乳腺癌 的赫塞汀(Herceptin,通用名Trastuzumab)、以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱必妥(Erbitux,通用名Cetuximab)等。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。从通用名的后缀上来看,单克隆抗体类靶向药物以“-mib”为后缀,而酪氨酸激酶类靶向药物以“-nib”为后缀。除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外,另外还有多种靶向药物正在开发中。

靶向药物的使用

靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经过充分临床验证的靶向药物,在临床上可用作一线、二线、三线治疗,而对于新的靶向药物,尽管已有资料表明其有效性,但还未经过充分的临床验证,一般用于二线、三线治疗(即常规化疗无效后的治疗)。靶向药物的使用,应该在医生的指导下科学 用药 。当临床上已经显示靶向药物已经没有明显效果时(例如连续用药一年后),说明癌细胞已经产生了耐药性,这时应停止使用靶向药物或更换治疗方案。

靶向药物的价格仍高于常规化疗药物,这在一定程度上限制了靶向药物的推广。但相信随着 科技 的进步,其价格会降低,种类会增加,靶向药物将会成为一类能够带来更好疗效、更少痛苦的 癌症 治疗药物。

靶向药物的机理

根据靶向机理的不同,药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、 物理 靶向等几类:

1、被动靶向

被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点,使药物在体内能够产生 自然 的分布差异,从而实现靶向效应。被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应:如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留,被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;大于200nm的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。被动靶向中最广为人知的是EPR效应(EnhancedPermeabilityandRetentioneffect),其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同:正常微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁;而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失。这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部,从而实现靶向效果;除此之外,利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境,以及细胞内的还原环境等,也可以实现药物在特定部位的释放,达到靶向给药的目的。

2、主动靶向

主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力,主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过 化学 或物理方法偶联到药物或其载体表面,从而实现靶向效果。

3、物理靶向

利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号,人为调控药物在体内的分布及释药特性,实现对病变部位的靶向。

药物研究新进展论文

附录应当包括实验数据、研究材料、方法步骤、分析结果以及图表等。如果你的研究关注于抗抑郁药物的效果,可以使用对照实验来测量药物的效果,并在附录中详细描述实验的方法、试验材料、分析结果以及图表等。另外,还可以通过引用其他相关有关抗抑郁药物研究的文献,来支持你的研究结果。

附录应该包含关于抗抑郁药物的研究的有用的信息,以及论文的背景。首先,应收集并分析有关抗抑郁药物的研究的所有相关文献,包括期刊文献、书籍、期刊文章和会议记录。其次,可以收集有关抗抑郁药物的研究的最新研究进展,包括有关抗抑郁药物的最新药物发现、新的临床试验和新的抗抑郁药物治疗方案。此外,可以收集有关抗抑郁药物的研究的最新研究结果,包括抗抑郁药物治疗的效果、安全性和效率。最后,应在附录中收集有关抗抑郁药物的研究的综述,包括过去抗抑郁药物研究的总结与评价,当前抗抑郁药物研究的现状,以及未来抗抑郁药物研究的发展趋势。此外,还可以对抗抑郁药物研究的未来发展提出建议。

当归是最常用的中药之一,来源于伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。其性温,味甘、辛。归肝、心、脾经;具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功能;用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌仆损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘等症。除中医处方配方用药外,含当归的中成药达80余种。同时,当归也是中国卫生部规定的可用于保健食品的原料,在日常生活中常被作为滋补品食用。为此,国内外许多学者对当归的栽培、加工、化学成分、药理作用、临床应用等方面进行着广泛研究,尤其是当归的化学成分和药用价值更是研究的热点,近年来从中发现了很多新成分和生物活性,阐明其作用机理。本文对当归的化学成分和药理作用进行了综述,以期为当归的临床应用、新产品研究与开发提供依据。

1化学成分

当归中分离、鉴定到的化合物主要包括挥发油、有机酸、多糖和黄酮等成分。

1.1挥发油当归中挥发油的含量约为1%,为当归的主要有效成分之一。挥发油中藁本内酯的含量最高,其次为丁烯基酞内酯。刘国生等⑴曾将当归的挥发油分为中性、酚性和酸性3个部分。从化学结构上看,挥发油中的主要成分为苯酞类及其二聚体类化合物。

1.1.1苯酞类:苯酞类化合物是当归挥发油中的主要成分,也是从当归中最早分离鉴定的一类化合物,包括Z藁本内酯、E藁本内酯、洋川芎内酯A、E-丁烯基苯酞、Z-丁烯基苯酞等成分。1.1.2苯酞类二聚体:苯酞类二聚体是近年来从当归中分离鉴定的化合物,主要有Z-383'a,7'a-四氢"6,3',7,7'a-二聚藁本内酯劣'项同、V-,',7,3'a-二聚藁本内酉旨、levistolideA、(3Z,3Z')-6.8',7.3'-双藁本内酯、当归双藁苯内酯A等。

1.1.3其他成分:当归挥发油中还含有以ai蒎烯、P雪松烯、氧化石竹烯等为代表的萜类化合物;以丁烯基苯酣、丁香油酣、对-乙烯基愈创木酣等为代表的酣类化合物;以十四烷、壬烷、正十一烷等为代表的烷烃类化合物。

1.2有机酸类当归中含有多种有机酸类化合物,其代表为阿魏酸。阿魏酸是从当归中较早分离出来的有效成分。自1979年林茂等首次从当归中提取分离出阿魏酸后,许多学者对阿魏酸的提取工艺和含量测定进行了研究?。目前,阿魏酸是2010年版中国药典当归质量控制的指标成分。同时,阿魏酸也是川芎、藁本药材质量控制的指标成分。然而,阿魏酸存在于多种植物中,不是当归的特征性成分。此外,当归中还含有丁二酸、烟酸、十六烷竣酸、香荚兰酸、邻二苯酸、茴香酸、壬二酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸等酸性成分。

1.3多糖类当归多糖(Angelicapolysaccharide,APS)是当归中的水溶性有效成分,其含量可达到15%。目前,提取分离当归粗多糖较成熟的方法为水提醇沉法。当归粗多糖再经过离子交换层析、凝胶层析、DEAE纤维素层析等分离后可得到高纯度的多糖亚组分。商澎等先后从当归中提取分离得到当归总多糖及其亚组分,并分析了多糖中单糖的组成,主要为葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖等;酸性多糖为糖醛酸。但是单糖的组成及其比例不同。

1.4黄酮类王芙蓉等_以75%乙醇为溶剂,采用回流提取法从当归中提取、分离得到黄色黏稠状物质,经金属盐类试剂络合反应鉴定为黄酮类化合物。之后,李谷才等四通过正交试验确定了用乙醇提取当归中总黄酮的最佳条件为:乙醇浓度为70%,固液比为1:50,提取温度85°C,提取时间2h;并用分光光度法测出当归中黄酮的含量为

1.59%。但是,迄今为止,未见到从当归中分离鉴定黄酮类单体化合物的研究报道。

1.5其他成分当归中含有苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等多种氨基酸,以及铜、铁、锰、锌等多种微量元素。此外,当归中还含有尿嘧啶、腺嘌昤、维生素E、青霉菌属的代谢产物,以及香豆素类等成分U7)。

2药理作用

大量的药理研究报道表明,当归及其主要化学成分具有广泛的生物活性,对造血系统、循环系统、神经系统等均有药理作用。

2.1对造血系统的影响当归被称为“补血要药”,其补血作用得到历代医家的公认。对当归补血作用的研究主要集中于两方面:一是体内实验,研究当归对血虚动物模型的补血效果;二是通过体外实验,研究当归的补血作用及其机理。而后者是目前研究工作的热点。

APS是当归造血的主要活性成分之一,其造血机理主要是通过剌激与造血相关的细胞、分子等来修复造血功能。近年研究表明,APS能动员外周血和骨髓中的单个核细胞促进造血。胡晶等?将APS动员的雄性BALB/c小鼠的外周血单个核细胞静脉输注给受到8.5Gy60Co7射线照射的雌性同系受体小鼠,采用聚合酶链式反应方法鉴定造血重建的来源;发现APS组受体小鼠WBC、PLT、HGB、30d存活数均明显高于对照组和生理盐水组(P<0.05);说明APS动员的小鼠外周血造血干/祖细胞移植后能够有效地重建小鼠的造血功能。张雁等〔19’%发现APS可通过降低造血干细胞表面的黏附分子的表达,促使骨髓单个核细胞(BMNC)更早进入外周血循环,促进造血功能的修复。进一步研究发现,APS能通过降低放射损伤小鼠BMNC凋亡相关基因P53mRNA的表达来抑制细胞凋亡;以及提高BMNC黏附分子抗体CD44和CD49d的表达;上调BMNC对细胞外基质中纤维连接蛋白的黏附率来加速BMNC增殖分化,从而促进造血。

肌卫星细胞(MSCs)是造血功能重建最有希望的种子细胞来源。王晓玲等_采用MTT法检测经不同浓度APS干预的无培养基和用骨髓基质细胞培养的小鼠MSCs,发现经过不同浓度APS干预后的骨髓基质细胞条件培养的各MSCs增殖显著,并且经过APS干预的骨髓基质细胞条件培养基可有效地改变MSCs的生长特性,明显促进MSCs增殖及干细胞因子受体蛋白的表达。

2.2对循环系统的作用

2.2.1对心血管系统的作用:当归及其挥发油具有调节血管生成、抑制心肌细胞肥大和抗心律失常的作用。Yeh等_发现当归挥发油和正丁烯基苯酞内酯能抗血管生成;而当归水煎液能促进血管生成。这为研发新的血管生成调节剂治疗心血管疾病提供了依据。喻华等_将当归注射液作用于血管紧张素n诱导的肥大心肌细胞,发现心肌细胞蛋白含量减少,说明当归注射液能有效抑制血管紧张素n诱导的心肌细胞肥大。肖军花等_发现当归挥发油的中性非酣性部位(A3)具有明显的抗心律失常作用,能抑制心肌自搏频率,延长功能性不应期,降低心肌收缩力和动作电位振幅,缩短复极20%时程和复极90%时程,其作用机理可能与A阻滞Ca2+、Na+内流和促进K+外流有关,且对K+通道具有选择性。

2.2.2抗血小板凝聚作用:当归中的阿魏酸能对抗血栓素A:(TXA2)的生物活性,增加前列环素(PGI2)的生物活性,使PGI2/TXA2的值升高,从而抑制血小板凝聚。当归注射液能使弥散性血管内凝血大鼠的血小板聚集和黏附降低,红细胞变形能力增强,从而达到抑制血小板凝聚的作用_。

2.2.3抗动脉粥样硬化:当归及其有机酸成分阿魏酸均具有抗动脉粥样硬化的作用。当归能够改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤,逆转高脂血清导致的内皮细胞中TGB^表达降低和bFGF表达增加,达到抗动脉粥样硬化的作用。阿魏酸治疗塞性动脉粥样硬化症也具有显著疗效。

2.3对神经系统的作用当归可减轻缺氧时神经元的变性,并在激活血管内皮生长因子(VEGF,具有类似血管源性的神经保护和神经营养作用)mR-NA中有一定的调控作用,提示当归在保护损伤神经及促进神经再生方面具有重要作用咖。

当归注射液可通过降低神经干细胞的增殖来保护宫内缺氧新生大鼠的神经干细胞。钟星明等_的研究表明:当归注射液能够减少宫内缺氧后幼年大鼠神经胶质细胞GFAP的表达,抑制新生大鼠大脑内N甲基D-天冬氨酸受体亚单位NR1的表达,达到对宫内缺氧新生大鼠脑组织的保护作用。此外,当归注射液对神经系统疾病慢性脑低灌注和帕金森病均有一定的治疗作用,其作用机制可能分别为上调海马区Nrf2的RNA与蛋白水平的表达和通过特定信号通路激活SIRT1、抑制羟基多巴胺诱导PC12细胞的凋亡_。

2.4对平滑肌的作用

2.4.1对子宫平滑肌的作用:当归的挥发油和水提物对子宫平滑肌具有不同的作用。前者是抑制子宫收缩的主要活性成分。刘琳娜等-的研究表明,当归挥发油可抑制小鼠离体正常子宫平滑肌的收缩幅度、频率和活动力,对催产素所致离体子宫平滑肌的剧烈收缩亦可抑制,并能使其恢复至正常水平;说明当归挥发油对正常和病理性子宫平滑肌均有抑制作用,并有较强的抗子宫平滑肌痉挛作用。肖军花等_进一步发现当归挥发油中A;为抑制子宫收缩的最佳活性部位,其作用机理与其抑制PGF2下游P42/44MAPKCx43信号转导途径有关。

相反,当归的水提物则为兴奋子宫的主要活性成分。当归水煎液在浓度6.7mg/mL时,对离体小鼠子宫肌有兴奋作用,这与当归兴奋子宫肌上H受体有关,但与子宫肌上M受体、a受体和前列腺素合成酶无关。实际上,当归挥发油中的酸性部位(A1)、酣性部位(A2)也能兴奋子宫,但呈剂量相关的双向作用。例如,肖军花等_研究结果显示,在正常离体大鼠子宫中,A1在0~160mg/L呈兴奋作用,仅在320mg/L才出现明显的抑制作用;小剂量A2(忘10mg/L)略有兴奋作用,而大剂量(为20mg/L)则表现出抑制作用。

2.4.2对支气管平滑肌的作用:当归挥发油具有松弛支气管平滑肌的作用。王锋等?发现当归挥发油对静息状态下的豚鼠离体气管平滑肌有明显松弛作用。其中,^是发挥该作用的主要组分;A1和^对豚鼠离体气管平滑肌的作用不明显,但A1与^之间存在交互影响,两者合用时可使^对豚鼠离体气管平滑肌的松弛作用减弱;提示A1可能会拮抗A松弛豚鼠离体气管平滑肌的作用。

2.4.3对胃肠道平滑肌的作用:当归挥发油能舒张胃肠平滑肌,降低肌张力。王瑞琼等_采用兔离体胃肠平滑肌条,通过二道生理记录仪描记胃肠平滑肌等长收缩或舒张的肌张力变化曲线,计算肌张力变化率。发现当归挥发油对兔离体胃底、胃体、十二指肠、空肠和回肠平滑肌均具有舒张作用,且呈现浓度依赖关系。

2.4.4对主动脉平滑肌的作用:当归挥发油能抑制主动脉平滑肌的收缩。吴国泰等_采用离体平滑肌灌流实验系统,观察当归挥发油对正常兔离体胸主动脉平滑肌和去甲肾上腺素(NE)、氯化钾(KCl)预收缩的胸主动脉平滑肌张力的影响,发现当归挥发油可明显抑制NE、KCl引起的兔离体胸主动脉平滑肌的收缩。

2.5免疫作用APS是当归发挥免疫作用的主要活性成分,对特异性免疫和非特异性免疫均有较强的促进作用。郭振军等_用ELISA方法检测APS剌激M9分泌TNF^a及IL~4的情况。发现APS可以阻断MR介导的M9吞噬作用,且呈现剂量依赖关系。另外,APS能上调乙型肝炎病毒转基因小鼠的树突状细胞功能。说明APS对非特异性免疫有促进作用。APS及其亚组分能显著促进脾细胞、混合淋巴细胞和T细胞的增殖;增加培养的脾细胞中CIM细胞亚群的比率以及剌激小鼠产生特异性IgG类抗体_。说明APS对细胞免疫和体液免疫均有作用。

2.6抗肿瘤作用APS是当归抗肿瘤的主要活性成分,其体内、外实验研究均显示抗肿瘤活性。

在体内,APS的抗肿瘤作用主要是通过增强机体的.免疫功能来间接抑制或杀死肿瘤细胞。吴素珍等m用SM小鼠模型研究硫酸酯化当归多糖(SPAS)在体内的抗肿瘤作用,发现SPAS对SM小鼠的肿瘤生长有抑制作用,40、80、160mg/(kg?d)剂量组的抑瘤率分别为27.89%、34.69%、39.45%,说明SPAS在体内具有显著抗肿瘤活性。

在体外,当归能直接抑制或杀死肿瘤细胞。Gao等?发现当归通过降低MMP名、MMP4、TGF-p1、TIMP4和增加TIMP4来抑制肺癌细胞的增殖和转移。研究还发现,APS不仅在体内对大鼠SM肉瘤细胞、白血病细胞、Ehrlich腹水癌细胞具有抑制作用,而且在体外可抑制肝癌细胞的入侵和转移_。其亚组分ASP4d能抑制宫颈癌细胞增殖,并能诱导这些细胞凋亡,其机制主要是激活了细胞凋亡的线粒体途径_。

2.7对脏器的保护作用当归提取物对肺损伤具有治疗作用。当归多糖是防治肺纤维化的有效成分,能改善肺纤维化大鼠模型的各项肺功能M1〕。当归补血总苷可抑制TGB^诱导的人胚肺成纤维细胞的异常增殖转化和胶原表达,其抑制胶原表达的作用可能是通过增加金属蛋白酶4的表达来实现的M2)。

当归具有防治肾缺血再灌注损伤的作用,其机制可能与当归对TNF^、IL-6和bFGF等细胞因子的调控有关。

APS对不同化学性肝损伤有干预作用,可降低酒精性及四氯化碳性肝损伤的sALT和sAST,减轻肝脏损伤。聂蓉_的研究结果提示,APS可能通过提高肝细胞的抗氧化能力和增强肝能量的储备两种途径缓解四氯化碳对肝脏的毒性,起到对肝脏的保护作用。

2.8抗炎镇痛作用当归提取物具有镇痛、抗炎作用,能明显提高小鼠对热剌激致痛的痛阈,抑制小鼠对化学剌激致痛的扭体反应。沈建芬等_从细胞及基因水平研究当归^部位的抗炎作用机制,发现A;能抑制PGE:产量、环氧化酶4(COX-2)活性以及COX名mRNA和蛋白的表达,提示、抑制PGEi产量可能与抑制C0X4基因的表达有关。2.9其他作用当归具有抗辐射、抗氧化、抗衰老、抗银屑病作用,还能明显降低糖尿病大鼠的血糖,其作用机制可能与促进胰岛素B细胞修复和再生有关。

3结语

当归含有挥发油、有机酸、多糖、黄酮等多种类型的化学成分。其药理作用广泛,涉及机体多个系统。当归的“补血”作用主要作用于造血系统,通过剌激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用,从而达到“补血”的效果。当归的“活血”作用主要作用于循环系统,通过抑制血小板凝聚等作用来达到“活血”的效果。另外,当归对神经系统、免疫系统也有作用,并具有抗肿瘤、抗辐射、抗炎镇痛、抗氧化、抗衰老等作用。这些药理学研究结果为当归的临床应用和新产品的开发奠定了基础。近年来,当归治疗糖尿病、银屑病等的研究正在深入展开,虽然机理尚未明确,但是相信随着科学技术的进步,这些难题终将解决,为糖尿病、银屑病等目前无疗效确切药物的病症找到新的治疗药物。同时,也将扩大当归临床应用的范围,提高当归的药用价值。

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