肌钙蛋白的检测原理文献论文

肌钙蛋白升高意味着什么？首选答案肯定是急性心肌梗死（AMI）!前几年这样回答没问题，现在由于“高敏感肌钙蛋白”的出现，这样回答就不准确了。著名专家Alan Wu教授在2013年6月的一次讲座幻灯片中引用了一张“三车追尾车祸现场”照片，很形象地讲述了高敏感肌钙蛋白检测目前所出现的局面。 造成以上结果的原因，关键还是交流不够。临床医生对高敏肌钙蛋白学习了解不够；检验科主动走入临床的宣传交流不够。再加上还有一些检验科的质量存在问题，不能时刻保证结果的精确和可控等。 这些问题几年前在欧洲已出现过，美国食品和药物管理局（FDA）马上要批准其投入临床，也会遇到这些问题。但美国人在正式使用前做了许多工作，形成一些“共识”，最主要的目的是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理的解释。 在我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有4年了，遇到了越来越多的问题。如何规避一些问题，如何统一认识？我们认为，检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经验，避免走弯路或回头路，尽快形成共识。 首先要明确的是，“高敏肌钙蛋白”是检测实验特性的反映（即检测敏感性的提高），而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。大多数“高敏”试剂只是加大样本检测量，标记抗体检测浓度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间延长等方面做了优化改进。 改进的结果是检测敏感性有了10倍的提高，胞浆内6%-8%游离肌钙蛋白的释放就能检出。由于试剂校准物是大肠埃希菌人类cTnT重组体，cTnT第5代试剂校准物与第4代不完全相同，所以同一样本检测的结果会不同，如第4代hs-cTnT临界值（cut-off）值为30ng/L，而第5代cut-off值为50ng/L。关于cTnl标准化问题，虽然一致性的改善达10倍以上，但标准化问题仍未解决。 当cTn升高与临床状况不相关和（或）其升高随时间的改变而无变化，则要考虑分析假阳性问题。最常见的问题是纤维蛋白干扰，应再离心重做。一些干扰性抗体会造成假阳性和假阴性，实验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。另外，使用倍比稀释也可以辨别干扰物质对hs-cTn而言，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。 首先，要实现几个统一。第一，命名统一，现英文文献中出现“high-performance”，“highly sensitive”，“high-sensitive”，“ultra sensitive”，“noval highly sensitive”，“sensitive”，“high sensitivity”等。Apple等建议Clinical Chemistry杂志及所有科学文献中统一使用“high-sensitivity”。 同样国内名称也很多，如“高敏”，“高敏感”“超敏”，“增强型”“超超敏”等，建议统一称为“高敏肌钙蛋白（hs-cTn）”。第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第99百分位值处的变异系数（cv）值≤10%。其次．健康人群中，低于第99百分位值的检出率要超过50%（最佳状态＞95%）。 目前，有5种hs-cTnl及1个hs-cTnT试剂能满足上述标准，但只有Roche的hs-cTnT检测在全球范围内使用（美国除外，目前为止FDA未批准），其他几种hs-cTnl试剂在2014年会陆续在国内注册批准而投入临床应用。最后，单位统一，单位统一才能避免混乱，建议采用：ng/L或pg/ml，替代目前常用的mg/ml或ug/L。 2012年“第3版心肌梗死全球定义”尽管再次提出以第99百分位值作为诊断MI的cut-off值，但文件中明确要求第99百分位值MI诊断的辨别能力，必须与所使用的具体试剂及所在实验室的质控情况来决定。 试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第99百分位值，且反复强调同一样本不同的检测试剂的结果会不同，不同的试剂第99百分位值会不同。但实际应用中发现这些数据的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的标准用于第99百分位值的统计分析和计算。 健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。Apple和Collinson认为健康人群的判断要考虑几点：（1）询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史；（2）易引发心血管病变的并发症，如肾病或糖尿病史；（3）临床大夫通过查体，或心电图和超声心动图确定。 根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组（＜30岁）和中老年人组（＞30，中位值60-65岁，代表着心脏病的高发年龄），各自选择健康人群，要求询问既往病史，判断潜在的疾病状况，以及检测BNP/Nt-proBNP以排除心功能不全者。分组要考虑性别平衡及种族及人种。 有文章要求更高‘纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学特征，包括血压、血糖，血清肌酐、BNP在正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏MRI/CT检查无结构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。 CLSI的建议是每组最少120人，但这只适用于正态分布非参数评估方法的95%（和）参考区间的制定，其不适合第99百分位值的制定，建议300-500人比较恰当。 使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异不现实，因为这些试剂不能可靠地在健康人群中检出cTn，大多数试剂在健康人群中的检出率小于15%。Apple进行了上述5种高敏试剂生物学变异的研究，他发现个体内变异，，；参考值变化范围在±。 2007年及2012年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两个条件，即≥第99百分位值，同时要求该处CV值≤10%，满足这两种要求可以发现系列检测的显著变化。 尽管第99百分位值处的cv值≤20%并不会导致诊断和危险分层的误判，但如果该处cv值≤10%的话，这对实验室及临床医生是非常有帮助，因为，这可使他们相信检验报告及随时间而变的变化值，这不是分析“噪音”所致。 2012年第3版“心肌梗死诊断全球定义”再次强调：心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和（或）降低，至少1次测定值超过第99百分位的数值，伴有下列至少一项：缺血症状；ECC改变；影像学证据。把肌钙蛋白检测作为诊断MI的首选及必要条件。 但我们必须知道：肌钙蛋白是实验室对心肌坏死/损伤的检测，而MI是临床诊断。所有任何实验室检测结果的解释都不能脱离临床背景。不要忘记：hs-cTn应用到临床的主要挑战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身。 诊断ACS的基石仍然是完整和详细的病史，心电图和cTn的结合是当前诊断的核心。一句话“临床背景是关键”。用好了，才会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面“游刃有余”。 随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤标志物也在不断变化发展。从“传统的心肌酶谱”到曾经的“金标准”CK-MB，再到目前为止最特异的心肌损伤/坏死标志物--肌钙蛋白T/I；从曾经的“心肌梗死标志物”到“心肌损伤标志物”；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征（ACS）及危险分层概念的提出。 这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，这样做的关键是使患者获益。近几年，肌钙蛋白检测的最低检出限在不断下降，同时检测的精密度在不断上升，推出了“高敏肌钙蛋白”，导致诊断心肌损伤的范围发生了“翻天覆地”的变化。但要知到：肌钙蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤/坏死，但不能反映特异性的损伤机制。 也就是说，目前是“只管后果，不管过程”。因此，我们的惯性思维也要改变，现在必须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于四个方面：1型MI或2型MI；非ACS急性病情状况；或非ACS慢性病情状况。 既然有上述四种情况存在，故在具体临床应用中，“高敏肌钙蛋白”受到“非议”就在所难免。但不能因为非议/不理解而退缩不前，甚至走回头路。 因为： 一、采用第99百分位值作为诊断MI的cut-off值，使以前被临床诊断为不稳定心绞痛者，现更多地被诊断为非ST段抬高性急性心肌梗死，这有利于临床采取更积极的治疗措施，使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。 二、不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，要积极寻找病因，积极治疗，这已形成共识。尽管欧、美国家也有医生抱怨许多情况肌钙蛋白升高与ACS无关，称其为“troponimemia”或“troponinosis”，但他们在积极面对，同时不回避存在问题。 1．充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义：要知道会有相当一部分（50%-95%以上）所谓“正常人群”可以被检测出；要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早2-3h；要知道其对心肌损伤的检测有帮助； 要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低），要考虑生物学变异，即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群hsTnT（CVi，48%），hsTnl（CVi，）和个体间变异。 2．检验科的结果要精确可控：分析变异≤20%，最好＜10%（第99百分位值处cv值＞10%，就不能称其为“高敏感”）；出报告要快，TAT时间＜60min（最好＜50min）；设备要24h开机，做好低水平浓度室内质控，参加高质量室间质控；加强设备保养，保持设备最佳状态。 3．临床医生要尽快知道肌钙蛋白升高是急性升高还是慢性升高：即使是急性升高同样也存在有AMI和非心肌缺血性急性心肌损伤（NAMI）。 非心肌缺血性急性心肌损伤则有下列情况： （1）直接性心肌损伤：CHF、感染（病毒性心肌炎、感染性心内膜炎）、炎症、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、创伤、电休克、心脏射频消融术、浸润性疾病、应激性心肌病左心室心尖球囊综合征； （2）其他原因如肺栓塞、脓毒血症、肾功能衰竭、脑血管意外及蛛网膜下腔出血。 **五、肌钙蛋白检测的灵敏度不断提高是否有必要** 2011年2月的AACC NEWS上公布的几种“高敏肌钙蛋白检测系统”，如Beckman Coulter Access hs-cTnl[最低检测限（LOD） ，99th% ，10%CV ，低于99t%检测值≥95%]；Nanosphere hs-cTnl（LOD ，99th% ，10%CV ，低于99th%检测值75%-95%）； Roche-hs-cTnT（LOD ，00th% ，10%CV ，低于99th%检测值≥95%）；Singulexmolecular cTnl（LOD ，99th% ，10%CV ，低于99th%检测值≥95%），上述有几个LOD＜1 pg/ml。 在目前临床需要继续提高敏感性。笔者认为有必要！因为，最终判断肌钙蛋白对心肌损伤的“具有器官特异性，而无疾病特异性”问题还是要通过对心肌细胞相关损伤蛋白修饰作用不同机制的深入研究及提高检测灵敏度来解决。 Omland等使用雅培新一代hs-cTnl检测试剂针对稳定性冠心病患者的研究发现，在慢性阶段，hs-cTnT和hs-cTnl释放浓度的相关性为中度，这提示两者的释放机制和潜在的降解方式可能不同。进一步讲，hs-cTnl而非hs-cTnT是显著和独立的预测先前和随后发生AMI的相关因素。 其发现在AMl发生前，hs-cTnl出现在血循环中比hs-cTnT更重要。每种cTn亚单位起到独立的功能作用，不同的片段可能有不同的生物学活性（生物特征及转录特性不同），其反映细微的心脏损伤病因学及从血中的清除机制不同，这是否存在不同的诊断和预测特性，确切机制仍不清楚。 另有研究发现：hs-cTnT可作为一个诊断工具，即立即排除AMI。他们使用Roche第5代cTnT检测试剂（Lod＜3ng/L，第99百分位值14ng/L），对703位因胸痛怀疑AMI的急诊患者行为期6个月的追踪随访。 发现，hs-cTnT＞14ng/L者中，111例为AMI，101例为非AMl；hs-cTnT3-14ng/L者中，有19例为AMI，277例为非AMI患者；特别引人关注的是195例hs-cTnT＜3ng/L患者，半年内无一例最终诊断为AMI。 他们的研究很好地证实了：高于第99百分位值，不全是AMI；低于第99百分位值者，不能立即排除AMI；低于最低检测限（Lod）者，可立即排除AMI。为此，克利夫兰心脏中心急诊医生Peacock专门为本研究写下评论性文章：阴性的价值。 尽管只有的胸痛患者通过这一单一实验进行了排除AMI，这一数字的临床相关性可能太小，但这一策略应用到具体实践中的获益是巨大的，这意味着AMI的精确排除。所以，如果在症状出现后6-9h还没有hs-cTn的升高，则不要考虑MI。 关于药物的心脏毒性作用，专家共识一致认为：对于检测药物相关心肌损伤，hs-cTn是最佳生物标志物。现在制药公司已开始使用hs-cTn去评估潜在的心脏毒性成分，这些研究有可能揭示出新的潜在的重要病理生理学意义，但这些都是要有检测的高敏感性做保障。 如此广泛地检测到低水平cTn水平，尽管对其结果的解释将面临挑战，但会开启一个新时代，即对于亚临床人群筛查和提高疾病的监测速度。所以，Jaffe在文章的最后讲到：这是一个令人兴奋的时代，因为，肌钙蛋白升高可以揭露一些新的病理生理学问题，这些会有利于患者。 hs-cTn的高阴性预测值和低假阴性率是明确的，但阳性预测值也给临床带来“麻烦不断”。尽管反复强调：要着重考虑cTn升高意味着什么，而不是降低MI的诊断阈值。cTn升高意味着预后不良，但由于cTn升高而引起的不恰当治疗同样也很危险。为了克服这些问题，人们在尝试各种检测流程。 尽管cut-off值降低会带来诊断敏感性提高，特异性降低的“双刃剑”问题，但“抬高门槛”则“高敏”就没有意义，其价值就会大打折扣，一定会“漏诊/掩盖”许多问题，这不利于患者的及时干预治疗。 2007年和2012年全球心梗定义都提到的肌钙蛋白“升高或降低”模式，其含义就是连续监测、动态观察。在实际临床应用中，只有肌钙蛋白浓度很低时使用动态观察才有价值（当然动态会改善诊断急性损伤的特异性，但牺牲敏感性）。 NACB建议两次结果相差20%（以基线为基础），但这一值只是经验之谈，因为，这一值已超过了分析变异（是分析变异的最低要求）。随着hs-cTn的出现，的确有一些患者并没有心肌缺血/梗死，却出现“相对值较大，但绝对值不高”的情况，但这些，“小绝对值增高者”最终并不是MI。故有研究者提出按浓度的高低分段判断， hs-cTnT≤53ng/L，变化值以50%为标准，高于53ng/L则变化值以20%为标准。挪威实验室建议不用第99百分位值，而选定作为MI的cut-off值，以避免MI的过诊断（特别是老年人血循环中cTnT会高于，年龄、性别会导致不同的cut-off值）。针对hs-cTnl目前还没有较大型的研究提出具体方案。 针对会引起hs-cTn升高的上述4种情况（1型MI或2型MI；非ACS急性病情状况，或非ACS慢性病情状况），2012年ACCF关于肌钙蛋白升高临床解读专家共识列出诊断流程图供临床参考。 胸痛患者hs-cTn＞第99百分位值时考虑两种情况： 一、慢性升高（hs-cTn升高，但连续监测无升高或降低情况出现），则考虑结构性心脏病，慢性肾脏疾病可能，建议超声心动图检测确认。 二、急性升高（经连续监测有升高或降低情况出现），结合[临床病史 ]()，ECG或心脏影像检测等判断是否存在心脏缺血机制，如果不存在心肌缺血的可能，则考虑非缺血性急性心肌损伤，如肺栓塞，急性心力衰竭等，临床治疗原发病变，但要考虑cTn升高为预后不良标志物。 如果，临床判断考虑有心肌缺血损伤机制存在，这种情况又分为两种可能。其一，临床表现考虑由粥样斑块破裂引起，则诊断为1型MI，按指南要求治疗AMI；其二，如考虑其他突发的非冠状动脉病变情况，如贫血，快速性心律失常，严重性高血压等，这些情况则诊断为2型MI，临床要考虑纠正突发病变，考虑使用阿司匹林和β受体阻滞剂。 该流程的制定目的是提高特异性和阳性预测值及缩短观察时间，这一流程在临床应用中效果如何？要经过临床验证。到目前为止还没形成指南性文件。 最后，我们要清楚地认识到，hs-cTn检测对患者的获益是巨大的，同时在临床实践中临床医生仍将面临“无数挑战”，因为其是一个“不可知者”（agnostic）标志物，还有许多未解之谜！

背景： 呼吸困难是一种常见的症状，影响了 非卧床环境（patients seen in the ambulatory setting） 中多达25％的患者。 它可能来自许多不同的潜在疾病，有时甚至是威胁生命的疾病的一种表现。 方法： 这篇综述是基于在PubMed中通过选择性搜索检索到的相关文章，以及相关指南。 结果： 呼吸困难一词是指各种各样的主观感知，其中一些会受到患者情绪状态的影响。 急性呼吸困难和慢性呼吸困难之间有区别：按照定义，后者已经存在了 四个多星期 。 病史，体格检查和观察患者的呼吸模式通常会导致正确的诊断，但是在 30％至50％的病例中 ，需要进行更多的诊断研究，包括生物标记物测量和其他辅助检查。 当同时存在多种潜在疾病时，很难确定诊断。 呼吸困难的原因包括心脏和肺部疾病（充血性心力衰竭，急性冠状动脉综合征，肺炎，慢性阻塞性肺疾病）和许多其他状况（贫血，精神障碍）。 结论： 呼吸困难的许多原因使其诊断具有挑战性。 它的快速评估和诊断对于降低死亡率和减轻疾病负担至关重要。 呼吸困难（呼吸急促）是一种常见症状，影响了非卧床环境中多达25％的患者。 它可能是由许多不同的潜在疾病引起的，其中一些疾病可能会急性发作并危及生命（例如，肺栓塞，急性心肌梗塞）。 因此，快速评估和有针对性的诊断研究至关重要。 重叠的临床表现和合并症，例如充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病（COPD），会使呼吸困难的诊断评估成为一项临床挑战，因此“呼吸困难”一词涵盖了多种主观经验。 这种症状的存在可用于预测高的死亡率。 这篇综述是根据在PubMed中进行的选择性搜索检索到的相关文章，依据的是欧洲心脏病学会（ESC），德国心脏病学会（DGK）和德国肺病与呼吸内科学会的最新指南，以及有关普通内科教科书中包含的信息。 搜索词包括以下内容：“呼吸困难”； “呼吸困难，流行病学”； “呼吸困难，初级保健，患病率”； “呼吸困难，患病率”； “呼吸困难，指南”； “呼吸困难，病理生理学”； “呼吸困难，原因”； “呼吸困难，全科医生”； “呼吸困难，初级保健”； “呼吸困难，急性冠状动脉综合征”； “ PLATO 试验”； “呼吸困难，副作用”； “ EMS，呼吸困难”； “ ED，呼吸困难。” 在共识性论文（1）中，美国胸科学会将呼吸困难定义为“一种呼吸不适的主观体验，包括不同强度的感觉...。 它来自多种生理，心理，社会和环境因素之间的相互作用，并可能诱发继发的生理和行为反应。” 呼吸困难是总括性主观经验的统称，包括努力呼吸即濒死感或窒息以及对空气的饥饿感。 呼吸困难的 主观性是临床医生面临的主要困难之一 ，其任务是确定诊断并判断潜在疾病及其严重性。 呼吸困难的发病机制仍不完全清楚，目前正在研究中。 当前的解释性假设基于调节环路的概念，该电路由集中传递的传入信息（来自pH，CO2和O2的化学感受器以及肌肉和肺中的机械感受器[实质中的C纤维，在支气管和肺血管中的J纤维]）和与之相应的通气反应（2）。 从强度的简单描述（视觉模拟量表，Borg量表）到多维调查表（例如，多维呼吸困难描述），可以使用各种仪器来评估呼吸困难。 这些工具已经过验证，可用于交流。 还有其他特定于疾病的分类，包括纽约心脏协会（NYHA）对慢性充血性心力衰竭的分类（2，3）。 呼吸困难是普通实践和医院急诊室的常见症状。 据报道，在急诊室就诊的患者中有％存在呼吸困难（4）； 在一般临床诊疗中，有10％的人抱怨在平坦的地面上行走时呼吸困难，而25％的人抱怨剧烈运动（例如爬楼梯）时出现呼吸困难（5）。 对于1-4％的患者，呼吸困难是他们咨询医生的主要原因（6，7）。 在专业实践中，患有慢性呼吸困难的患者占心脏病医生所见者的15％至50％，而占肺病医生所见者的不到60％（2）。紧急医疗救援队看到的患者中有12％有呼吸困难，其中一半需要住院； 那些住院治疗的人的院内死亡率大约为10％（8）。 如表1所示，基础诊断的分布因情况而异。 对患者症状进行更精确的分类有助于鉴别诊断。 有多个要考虑的标准（3）： 1. 病程 * 急性发作 vs 慢性发作（持续四个星期以上）vs 已有症状的急性恶化 * 间歇性 vs 永久性 * 某一次（突然出现） 2. 情境性 * 休息时 * 劳累时 * 伴随的情绪压力 * 体位有关 * 特殊的暴露有关 3. 病因 * 与呼吸系统有关的问题（呼吸，气道，气体交换） * 心血管系统疾病 * 其他原因，例如贫血，甲状腺疾病，身体状况不佳（即肌肉无力） * 精神因素 同时存在多种以上的基础疾病有时会使呼吸困难的诊断和治疗更加困难，尤其是在老年多病患者中。 急性发作的呼吸困难可能是危及生命的疾病的一种表现。警报信号包括意识模糊，明显发绀（作为新发现），说话时呼吸困难以及呼吸费力或呼吸衰竭。应立即评估对生命的潜在威胁。必须对生命体征（心率，血压，血液中的氧饱和度）进行测量，以便及时做出下一步决定，特别是患者是否需要在重症监护室急诊或接受侵入性治疗辅助通气。 呼吸频率是病情敏锐度和严重程度的另一个重要标准 。入院时呼吸频率升高表明预后较差（重症监护病房治疗的可能性更高，死亡率更高）（10、11），并且在急救医学和重症监护的许多评分系统中都是独立的参数（例如， Emergency Severity Index和APACHE II）。 最初的误诊会导致住院时间延长，并伴有更高的死亡率（12）。 大多数突然出现呼吸困难的人都感到自己处于严重危险中。 通常，诸如恐慌，焦虑和沮丧之类的情绪因素还会加重患者的主观痛苦。 有关潜在疾病的更多线索可以来自患者的既往病史（包括诊断，干预和手术）以及除呼吸困难以外的指向特定诊断的症状和体征（表2，e表1）。 e表2列出了急性呼吸困难的可能原因。 心电图可以检测出急性心肌梗塞或心律不齐。 胸部X光平片可显示出肺充血，气胸或肺炎。 称为生物标志物的特定血液检查在急性呼吸困难的鉴别诊断中也起着重要作用。 利钠肽，脑钠肽（BNP）和氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）可用于排除临床相关的充血性心力衰竭（13-16）。 在欧洲心脏病学会（ESC）指南中，建议BNP的阈值<100 pg/mL，NT-proBNP的阈值<300 pg/mL，以排除急性充血性心力衰竭（17）。 请注意， 有症状的慢性充血性心力衰竭 患者的阈值明显较低（分别<35 pg/mL和<125 pg/mL）。 据报道，利钠肽对排除充血性心力衰竭的阴性预测价值为94％至98％（17）。 如果临床证据表明急性冠状动脉综合征是呼吸困难的原因，那么连续测定心肌肌钙蛋白（肌钙蛋白I或肌钙蛋白T）会有所帮助。 这可以用来高度肯定地排除急性心肌缺血（18）; 阳性测试结果的阈值（或上升阈值）取决于所使用的特定测试。 重复检测肌钙蛋白对急性心肌缺血的阳性预测值为75％至80％（18）。 D-二聚体是纤维蛋白水解产生的纤维蛋白降解产物；在血栓形成事件后发现它们的浓度更高。它们在肺栓塞的诊断评估中具有 较高的阴性预测价值 ，但由于 D-二聚体浓度升高并没有特异性，因此不能用作筛查试验 。在常规实践中，在测量D-二聚体之前，应首先通过其他方式评估发生急性肺栓塞的可能性，例如，采用风险评分（例如Geneva评分）或更常用的 Wells评分 （e表3）。如果肺栓塞的可能性很低（或在某些情况下为中度），则正常D-二聚体浓度有很高的可能性排除肺栓塞。另一方面，如果Wells评分较高，表明很可能发生肺栓塞， 则诊断评估的下一步是影像学研究 。此外，在当前的肺栓塞诊断和治疗指南中，强调了使用年龄调整后的阈值（对于年龄超过50岁的患者阈值推荐为年龄×10 µg / L）可提高D-二聚体测试的特异性，同时将其灵敏度保持在97％以上（19，20）。 患有急性肺栓塞的患者中的心肌肌钙蛋白和利钠肽也可能升高，导致临床上相关的右心劳损[19]。 肌钙蛋白实际上可以在任何急性肺部疾病中升高。 如果有任何临床相关的右心脏劳损的证据，应通过胸腔超声心动图及时评估患者。 慢性呼吸困难通常是由以下几种原因之一引起的：支气管哮喘，COPD，充血性心力衰竭，间质性肺疾病，肺炎和精神疾病（例如焦虑症，恐慌症，躯体疾病）（3、12）。 eTable 2中给出了进一步的原因。但是，在老年多病患者中，通常很难将呼吸困难归因于单个原因。 同样，这里的临床病史（包括危险因素，暴露和先前的疾病[表2，表1]）通常指向正确的诊断或至少缩小了鉴别诊断的范围。 但是，仅一半到三分之二的情况下，就可以仅仅根据病史做出正确的诊断（21-23）。 伴随听诊（显示，例如，肺部充血或呼吸音缺失或增强的证据），观察患者的呼吸模式通常会为可能的潜在疾病提供更多线索。 快速，浅呼吸 反映出间质性肺疾病的肺顺应性降低，而 深，慢呼吸 是COPD的典型特征（24）。 根据个人情况选择进一步的诊断测试； 一种建议的通用诊断算法已经过临床测试（22）。 一些作者建议分多个步骤进行诊断测试，并在每个步骤中提高特异性，以便每个测试的结果都可以正确选择下一个。 通常，仅凭病史和体格检查就可以怀疑特定的诊断，但是，如果不可能，可以进行少量的基础检查，作为缩小鉴别诊断范围和保持诊断的快速简便的方法。 将进一步测试的需要降到最低（图1）。 肺功能描记法可以通过区分心脏和肺部疾病来帮助确定主要原因。 根据这些初步发现，可以为下一步选择适当类型的辅助诊断测试，例如超声心动图，计算机断层扫描或有创右或左心导管进行血流动力学评估（图1）。 初始测试的选择尤其应取决于根据可能的诊断。 这种选择性测试相对于更全面的测试的优势在于可以避免过多的测试。 显然，它的缺点是潜在的诊断延迟以及呼吸困难多因素患者可能无法得出诊断。 在某些情况下，只有通过多种检查才能弄清呼吸困难的原因。 在一项针对1969年没有已知心脏或肺部疾病的呼吸困难患者的研究中，试图确定哪些参数对确定合适的进一步诊断测试类型有最大帮助（25）。 研究了以下参数： 呼吸困难患者诊断的 唯一独立预测因素 是FEV1， NT-proBNP浓度 以及CT上气肿改变的百分比。 支气管哮喘–原因是气道的慢性炎症导致气道阻塞。患者抱怨经常有气促发作，通常在晚上也有发作。可能存在多种过敏因素。诱发因素可能包括呼吸道刺激，过敏原暴露，运动，天气变化和（呼吸道）感染。听诊发现由于阻塞而引起的呼气性喘息。肺活量测定法显示一秒钟的呼气量（FEV1）和呼气峰值流量（PEF）均降低（26），这两者在发作之间的无症状间隔中可能是正常的。吸入支气管扩张药（β2-激动剂或抗胆碱能药）后，梗阻和症状明显改善。哮喘患者的急性呼吸困难发作称为恶化。典型的临床表现是呼吸急促，喘息和呼气时间延长（27）。 慢性阻塞性肺疾病（COPD）–根据世界卫生组织的定义，当咳嗽连续两年内至少持续三个月时，就存在慢性支气管炎。在COPD中，慢性炎症导致肺实质破坏，从而导致肺过度膨胀和弹性恢复力下降。 COPD通常以下气道的固定阻塞为特征。受影响的患者通常超过40岁，几乎都是吸烟者或过去吸烟者（28-30）。肺功能检查和人体体积描记法可提供进一步的诊断帮助。 Tiffeneau指数（FEV1 / IVC，其中IVC是吸气的肺活量）通常低于，并且残留量可能会由于肺过度膨胀而升高。 一氧化碳扩散异常低表示气肿 。胸部X线平片显示膈肌阴影变平，并且常有肺血管的稀疏。需要住院治疗的病情加重与预后差有关。慢性阻塞性肺病与左心衰竭有共同的危险因素，并且 经常与左心衰竭一起被发现 （28、29）。 许多当前或过去的吸烟者都患有类似于COPD的症状，却没有达到经典的定义。在最近发表的一项研究中表明，这些患者的病情加重，日常活动减少，以及气道改变（气道壁增厚）的解剖学证据与COPD患者一样。他们经常用抗气道阻塞的药物治疗，尽管缺乏这种做法的证据（31）。 肺炎-呼吸困难是肺炎的主要症状，主要表现在65岁以上（约80％）的患者中（29）。 胸痛，发烧和咳嗽是典型的伴随症状。 检查显示呼吸急促，吸气啰音，有时还出现支气管呼吸。 实验室检查（炎症参数；严重情况下动脉血气分析中的低氧血症），胸部X线检查以及某些情况下的胸部CT检查有助于诊断。 CRB-65评分用于评估肺炎的严重程度。 每个出现的项目都会获得一个积分：C代表新发疾病的意识障碍，R代表呼吸频率≥30 / min，B代表收缩压<90 mmHg，舒张压≤60 mmHg，65岁以上≥65。 该分数可以作为住院需求的指南。 得分为0的患者通常可以在医院外接受治疗； 得分为1的低氧血症和合并症应住院治疗； 得分为2分或更高的患者均应入院（32，33）。 间质性肺疾病-患者报告慢性呼吸急促和干咳，并且他们经常吸烟（34）。 检查发现肺底有啰音，有时还会发现杵状指。 肺功能测试显示低肺活量（VC）和总肺活量（TLC），正常的高Tiffeneau指数以及减少的CO扩散。 间质性肺疾病的鉴别诊断是复杂的，并且从一种类型的间质性肺疾病到另一种类型，其预后和治疗也不同。 最好咨询肺科医生（29、35）。 肺栓塞-急性肺栓塞的临床表现通常以急性发作的呼吸困难为特征。 患者常报告胸膜疼痛，有时咯血。 检查发现呼吸浅和心动过速。 通常有证据表明下肢深部静脉血栓形成是肺栓塞的来源（19）。 充血性心力衰竭—伴随呼吸困难，还有其他症状，包括疲劳，运动耐力下降和体液潴留（17）。 常见原因是晚期冠心病，原发性心肌病，高血压和瓣膜性心脏病。 射血分数降低（HFrEF）的心力衰竭即左心室射血分数（LVEF）小于40％的心脏衰竭与心脏充盈压高的保留射血分数（HFpEF）的心力衰竭之间存在着重要的临床区别 （图2）。 还有一种新近描述的实体，称为具有中程射血分数的心力衰竭（HFmrEF，其有舒张功能障碍的征象，并且LVEF在40％至49％之间）（17）。 在所有类型的充血性心力衰竭中，搏出量和心输出量都会减少。 超声心动图是主要的诊断测试。 它可以借助替代参数来评估收缩和/或舒张功能的降低（图2）（36）。 冠心病 —呼吸困难也可能是冠状动脉狭窄的症状，虽然它不是“经典”症状（37）。 它可以与心绞痛同时存在，也可以作为冠心病的主要或唯一症状，例如在糖尿病患者中。 病史，特别是呼吸困难发作的时间和地点（压迫感，寒战等）通常提示冠心病是潜在的原因。 来源不明的呼吸困难患者应评估可能的冠心病。 该评估包括常规的测功学以及与影像学研究相结合的压力测试，例如应力超声心动图，心肌灌注显像和应力磁共振断层扫描。 提示阳性发现后应进行心脏导管检查（37）。 呼吸困难更常见于急性冠状动脉综合征或心肌梗塞以及心源性休克中由于低心排量引起的症状群的一部分（18、39）。 瓣膜性心脏病–特别是在老年患者中，瓣膜性心脏病是呼吸困难的进一步可能原因。 最常见的瓣膜疾病是主动脉瓣狭窄和二尖瓣关闭不全（40）。主动脉瓣狭窄的典型发现包括身体机能下降，晕厥和头晕发作，有时还出现类似于心绞痛的胸痛。 听诊通常指向诊断（在第二肋间间隙胸骨旁听到最大的收缩期心脏杂音，并传导至颈动脉）。 二尖瓣关闭不全的患者表现出心力衰竭的迹象。 由于左心房容量超负荷，心电图常显示出房颤。 在这里，听诊也指向诊断（心脏顶上的全收缩期杂音，有时投射到腋窝中）。 超声心动图是权威的诊断研究。 心脏病和肺部疾病通常同时出现在同一患者中。 如果在这两个器官系统之一中发现呼吸困难的原因，则必须继续在另一个器官系统中寻找可能的其他原因，因为合并症很常见。 世界卫生组织（WHO）将贫血定义为男性的血红蛋白（Hb）值低于 mmoL/L（13 g/dL）或女性低于 mmoL / L（12g/dL）。对于呼吸困难没有明显的Hb阈值。贫血需要在所有情况下进行进一步的诊断评估，尤其是当Hb浓度低于11g/dL或由于不清楚的原因而下降时。 会影响呼吸道的耳鼻喉疾病也会引起呼吸困难。 在上呼吸道障碍中，除呼吸困难以外的主要症状是喘鸣（支气管肺气道受损时为呼气，声门上气道受损时为吸气， 声门处或声门下方为双相呼吸道受损 ）。 一条经验法则指出， 当潮气量减少30％时会出现呼吸困难 （e1）。 可能的原因包括先天性畸形，感染，创伤，瘤形成和神经源性障碍。 可能引起呼吸困难的神经肌肉疾病包括肌肉疾病，例如杜氏肌营养不良，肌无力，运动神经元疾病，例如肌萎缩性侧索硬化和神经病，例如格林-巴利综合征（e1）。 在大多数情况下，这些疾病除了呼吸困难外，还有其他神经系统表现。 在进行了广泛的体格检查后，诸如焦虑症，恐慌症，躯体化障碍或“功能性疾病”之类的精神疾病应被视为排除诊断。 通过分心或体育锻炼来改善呼吸困难可能是此类干扰的线索。 最后，值得一提的是医源性（药理）呼吸困难的原因。 非选择性β受体阻滞剂 可通过其β2阻滞作用引起支气管痉挛，从而引起呼吸困难发作。 抑制环加氧酶1的非甾体类抗炎药 通过增加脂加氧酶的活性导致花生四烯酸向白三烯的转化增加； 白三烯反过来会引起支气管收缩。 此外，乙酰水杨酸（该类药物的成员）如果以高剂量服用，也会通过中枢受体引起呼吸困难。 尽管最初的PLATO研究（e2）显示它在％的患者中出现，但血小板凝集抑制剂替格瑞洛引起的呼吸困难在常规实践中无疑是罕见的事件。 该作用可能是由 腺苷受体 介导的。