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1、在人生的道路上，智慧能解决很多问题，勇气则解决智慧解决不了的问题。 2、说不出来为什么爱你，但我知道，你就是我不爱别人的理由。 3、对于最有能力的领航人风浪总是格外的汹涌。 4、不气馁。人生就是永不放弃。只要朝着目标走。我们就在前进! 5、不管做什么事情，一定要注意细节，要记住细节是表现一个人最深的东西。 6、不管你经历过多痛的事。到最后都会渐渐遗忘。因为，没有什么能敌得过时光。 7、我们像是表面上的针，不停的转动，一面转，一面看着时间匆匆离去，却无能为力。 8、一个人觉得寂寞，是因为害怕踏出最初的一步。 9、梦已逝，心已碎，留下只是在为离开做准备。 10、一个能在低谷深渊存货很久的人，一旦有一天他惊醒过来，必定一鸣惊人。 11、世间所有不尽人意之事，全靠硬扛。接受成长，也接受所有的不欢而散。 12、你的剧本里。我甘心做你的配角。前提是。这个配角是无可代替的。 13、生活大概就是：偶尔充满希望、经常感到绝望、偶尔斗志昂扬、经常赖在床上。 14、越长大就越会明白，你需要的不再是疯狂的爱情。 15、遇见你之后每一天都过成了我想要的样子，风慢慢吹雨慢慢落余生我们一起慢慢变老! 16、这是一个流行离开的世界，但是我们都不擅长告别。 17、像我这种人，如果突然温柔起来，那么一定是睡够了十二个小时。 18、擦亮你的眼睛，看清这个现实的 社会 ，有用你就是一块宝，没用你就是一根草。 19、人越长大就越能明白，长大以后的世界，爱不爱是其次，相处不累才最重要。 20、宽恕并不是忘记，也不是赦免，而是放过自己。 21、若爱。请深爱。如弃。请彻底。不要暧昧。伤人伤己。 22、树叶回到了大地的怀抱。你也该回到我的怀抱了。 23、在看的见的地方，我的眼睛和你在一起;在看不见的地方，我的心和你在一起。 24、从此放下矫情和孤独，把心情收好，过随性的日子，舒爽而自由。 25、障碍与失败，是通往成功最稳靠的踏脚石，肯研究利用它们，便能从失败中培养出成功。 26、能被抢走的爱人，那不叫爱人!做有良心的男人，找有气质的女人! 27、最好的爱情。没有天荒。也没有地老。只是想在一起。仅此而已。 28、再也回不去。就是这样再简单不过的一句话，生生地将两个原本亲密的人隔为疏离。 29、只要是为了你好即便代价是离开你，我也愿意。 30、关于单身情人节发的朋友圈情人节单身狗朋友圈文案。 31、我只是想把我最好的给你，可是我不知道你喜不喜欢。 32、承载了太多期许的目光，怎能轻易辜负，就算星星碎掉，溢出来的光也很好看。 33、想起你，心中便有一种淡淡的忧伤与幸福萦绕，如栀子花般散发着清香。 34、彩蝶化茧而出，实现第二次生星，少年奋发图强，见证新一次蜕变。 35、每颗心的寂寞，每颗心的脆弱都渴望被触摸。 36、爱情是两个人的天荒地老，不是一个人的一厢情愿。 37、伤痛让人清醒，人生任何事情，原来都要靠自己。别人的怜悯，搏不来美好的未来。
1、每一个人心中都深藏着一个人，你不知道对方是否生活得好与不好。 2、你为什么会近视？为了淡看世间事，所以才模糊了双眼。 3、离开这座城市时，他觉得自己还不如一份外卖，外卖都有人送，他却没有。 4、你上辈子一定是碳酸饮料吧，为什么我一看到你就能开心的冒泡。 5、街角有人祝福，巷口有人哭，是不是感情就该有个胜负。 6、男生一辈子做两件事就好了，保护好脚下的土地，守护好身边的人。 7、穿过青春岁月，你的容颜依然存在，听寂寞唱着忧伤的歌，那只风筝也孤独的在空中摇曳。 8、我的朋友圈，一半秀恩爱，一半伤感，中间夹杂着几个坚强的微商。 9、结婚这么多年了，老婆在厨房唯一做过的事就是在我伤口上撒盐。 10、这年头，谁还没有一个拿得出手的乐器啊？我退堂鼓打的挺好的。 11、如果你不出去走一走，你永远不知道宅在家里有多舒服。 12、一个真理：千万不要对还没发生的事情过分期待，也不要对没有发生的事情过分焦虑。 13、太理智的人一定会错过误入歧途的机会，以及错误带来的沿途美景。 14、年轻的时候千万不要因为没钱而绝望，因为你要知道，你以后没钱的日子还很多。 15、清晨的粥，胜过深夜的酒，但愿有一天，你也可以感受人间温暖 16、许愿活到两百岁，朋友们都笑我。只有我妈说，那时候我就不在了，提前祝你生日快乐。 17、鲁迅说过，只要经常花钱烦恼就会减轻80%，但钱从哪里来呢？鲁迅没说。
1、谢谢闺蜜给我点的下午茶～ 2、他不爱你，没关系，还有我。 3、愿身边的碎碎念变成身边的岁岁年年 4、有些东西就算变质了也舍不得扔掉。 5、我来到你的城市，你却不请我吃顿饭。 6、朝暮与年岁并往，我与你一同行至天光 7、生活就是没事找点乐子，自己哄着自己开心。 8、我跟你说过多少次了啊，抱怨没用，你得抱我。 9、我需要的只是一份关怀，还有那真实的安全感。 10、青春的符号，在惊天动地的那一刻凝固成悲音。 11、别人都问我飞的高不高，只有你问我飞的累不累。 12、岁月可以让陌路的两个人，重新相逢相约和相爱。 13、如果你要拥抱我，请提前告诉我，我好把我的小肚子收起来。 14、我已经做好了陪你一生的打算，爱情无望，就让友情替我圆谎。 15、长得好看又喜欢吃的才是吃货，长得不咋滴还喜欢吃的叫饭桶。 16、真正的朋友能读懂你眼神中的哀伤，而其他人却相信你脸上的微笑。 17、非要等到枪口对着自己的时候才看清，非要等到他说出不爱你的时候才放手。 18、抽烟的人永远闻不到身上的烟味，就像被爱的人永远不知道爱你的人有多辛苦。 19、知道如何在一群人面前谈笑风生，也知道如何对自己的孤独坦诚，这样再好不过。 20、我也不想吊死在你这棵树下，因为会给你带来顾虑，可我自己也无可奈何，喜欢一个人有错吗? 21、我们要学会珍惜我们生活的每一天。因为，这每一天的开始，都将是我们余下生命之中的第一天。 22、如果决意去做一件事了，就不要再问自己和别人值不值得。心甘情愿才能理所当然，理所当然才会义无反顾。 23、当你越来越好的时候，会看淡很多事情，记忆里都是别人对你的好，哪怕是当年让你哭过的人，也能坐下来喝一杯。 24、我们都是一群多么可怜的人，喜欢的人得不到，得到的不珍惜，在一起的怀疑，失去了又想念，终其一生都满是遗憾。 25、自身有价值了，才会像吸铁石，朋友甚至以前的陌生人都愿意转身过来与你为伴。不要怪世界现实，让自己强大才是给自己最好的安全感。 26、一个人经历越多真实虚假的东西以后，反而没有那么多的酸情，只是越来越沉默，越来越不想说。挫折经历得太少，才会觉得鸡毛蒜皮都是烦恼! 27、总把一些事情想得过于严重，就像第一次上台演讲，第一次考试失败，第一次失恋。回头看看，那些自己走过的路，遇到的人，摊上的事，我们总能坚强地走过来。 28、有人说，累了就别干了，一天到晚就知道干，因为我明白。穷在街头无人问，富在深山有远亲，不信你看杯中酒，杯杯先敬有钱人，人无钱，不如鬼，汤无盐，不如水。 29、你在自甘堕落的时候，全世界都在昼夜狂欢。你在抑郁孤独的时候，你的前任和讨厌的人都在努力赚大钱吃美食找新欢。你在怀念过去的时候，过去里面的每一个人都没空等你。
2021年元旦，国务院颁布的《化妆品监督管理条例》将进入正式实施阶段，这部化妆品行业最高法对中国化妆品产业影响之深远、意义之重大堪称史无前例。
《条例》第二十二条规定：化妆品的功效宣称应当有充分的科学依据。化妆品注册人、备案人应当在国务院药品监督管理部门规定的专门网站公布功效宣称所依据的文献资料、研究数据或者产品功效评价资料的摘要，接受 社会 监督。
有人说，《条例》关于功效宣称依据的做法将放倒一大批本土企业，尤其是中小企业，对此，我们认为，既要看到其对行业的冲击，更应看到，其对行业的正面鼓励和引导。
首先，关于功效宣称依据的规定有助于纠正行业的不正之风。
最近两年， 化妆品行业出现了一股歪风，那就是千方百计地要把品牌和医药行业扯上关系，暗戳戳地强调自己是并不存在的“药妆”，或是拥有“医美/医药”背书。 如果说医药背书才是化妆品品牌的突围之路，那强生旗下的美妆品牌显然应该比欧莱雅、资生堂和雅诗兰黛卖得更好，但事实证明并非如此。
消费者要的是实实在在的化妆品功效，而非“药妆”的定位亦或是“医美”的概念。既如此，不如老老实实地做化妆品的功效宣称依据。从国家权威网站上看到产品的真实功效评价，远比通过广告、kol、直播等渠道获得的信息更值得信赖。
其次，有助于化妆品撕掉“营销行业”的固有标签。
一直以来，化妆品是一个重营销的行业，品牌SG&A费用率一般都在40%以上。而根据国信证券经济研究所数据来看，从2013年开始，以薇姿（抗衰）、理肤泉（舒缓）、修丽可（修复）等功效宣称明确的品牌为主的欧莱雅集团活性 健康 化妆品部门的营业利润里一直高于其他部门；而相较于雅诗兰黛、资生堂，欧莱雅拥有较低的SG&A费用率，一部分也是由于其活性 健康 化妆品的布局较为完善以及该部门的收入占比持续提升所致。这就说明，当品牌的功效本身成为市场记忆点的时候，其营销费用占比相对较低。
当然，并不是所有的品牌都具备欧莱雅集团这样的 科技 共享优势和研发资源，因此，功效测试将成为化妆品行业的大势所趋。这不仅是为了健全法律法规，也是为了让消费者买到可以信赖适合自己的产品。此外，功效测试还可以运用在原料开发、配方筛选、学术报告、上市备案、销售支持、申报专利、发表论文等多个方面，让化妆品的功效宣称有依据可寻。
第三，功效将成为功效型品牌的通行证。
化妆品的功效宣称应当有充分的科学依据，这意味着，品牌不能再空口宣称产品有什么功效，要拿出相应的“证据”来佐证。
如果一款护肤品宣称具有美白功效，就需要拿出文献资料、研究数据、产品功效评价试验等来佐证。如果拿不出有证据，按照《新条例》第62条的规定，就有可能发生被罚款、责令整改、停产停业等。
同样，一款在化妆品中只添加了0.1%甚至更低的成分，有可能只作为微量元素出现。有人因此极力反对称这一规定不利于品牌宣传。的确，有一些成分在0.1%以下的添加量就可以表达功效，但如果这一规定针对的是所有品牌，意味着它对每个企业和品牌都是公平的。
近几年，以成分党、敏感肌、屏障修复为代表的风潮背后，是功效型护肤品的强势崛起。相比高端市场，以薇诺娜、玉泽等为代表的国货品牌从科学的角度切入、抓住敏感肌风口，主打舒缓和修复功效，结合新媒体渠道的推广，正在逐渐打破国际大牌垄断的竞争格局。而在《条例》配套法规——化妆品功效宣称分类编码目录中，就清晰地列出了28类功效宣称编码，其中第14和15项分别对应“修护”和“舒缓”功效。
显而易见，产品功效宣称的规范化，可以促使整个行业向更良性的方向发展。加强对功效宣称的管理，不仅可以推动行业的规范化，推动行业标准的建立，让产品功效接受 社会 监督，还能助力化妆品撕掉营销行业的固有标签，避免夸大宣传，营造良好的行业发展环境，更能增加消费者对国货化妆品的信心，带动国货崛起，助力化妆品行业 健康 可持续发展。
1. 关于作者署名我们实验室从师兄开始，发的SCI基本上都是参与者有谁就挂谁的，基本不挂关系户。这一次，我也是仿照以往的情况署上了作者的名字，但是漏掉了给做好前期工作现在已经毕业读博士去的师兄，和我的这个课题的实际申请人L教授。漏掉师兄，很不应该，但是关于L教授，是我事先根本没有想到的。因为L教授已经从我们学校调走已经一年多，早已和课题组没有太大的联系，关于他和我们这个课题的关系我也不甚清楚，所以真的没有想到要把他加上。因此，在这里，我要提醒给位初次投稿的虫友们，写文章投稿之前一定要把作者的署名确定好，尽量去问问老板的意思，自己也要思量周全，也许你很反感增加关系户，但是你不应该漏掉每一个对文章有实际或者潜在贡献的人。我的文章在投稿之前老板并没有就这些问题细看，所以后来发现的时候也晚了，因此，我觉得，也许老板不会给你审稿，但是关于文章的一些原则性的问题他们还是能把握的，所以尽量投稿之前还是给老板看看，如果最后出现像我这样的问题就满郁闷了，因为越到后面增加作者一直是一件满敏感的事情。关于这一点的解决方法我在后面说。此外，在我的初稿中，老板是第二作者加通讯作者。修改意见回来后，我在他心情好的时候问了下能不能把他放到后面，他同意了（后来实验室也开始沿用这个做法）。这样的做法是可以让周围的同学成为第二作者，而且也许同学写文章的时候你也有成为第二作者的可能，尽管很多学校不会因为第二作者算你的文章，但是对于出国或者是找一般企业工作的人来说，多一篇第二作者的文章也是聊胜于无的事情（尽管很多老板现在都是这样做的，但是我想，万事也都有个开头）。于是，在修改稿的时候把老板的名字换到了最后，其他人都往前进行了挪动，在response里面也没有提这个事情，最后一点问题也没有。2. 关于图片质量这个问题论坛上问的虫子也很多。很多期刊要求图片质量到600dpi并且要TIF格式。其实可以通过PS或者corel draw等作图软件导出这个图片，然后导出的时候选择TIF格式和600dpi，再选在LZW压缩，另外把尺寸改小一点（10000X10000的可以改到2000X2000就够用了，太大的话一张图片几十兆）3. 关于Supporting InformationSupporting Information是ACS下面期刊常见的部分，一般在文章的末尾处会有著名。内容一般是一些私下提交给审稿人的参考信息（例如详细的实验过程、实验数据等）但是不在文章里面发表的（有的是为了保密又得是为了简洁）。当时我由于经验不足，把一个不属于这个范畴的东西当成了Supporting Information传了过去，当然，审稿的时候没有造成什么影响，但是编辑在回复里面却让我按照模版把Supporting Information这一章节补上。这个时候我才去看Supporting Information到底是什么，才知道原来自己摆了乌龙。唉，现在想想就觉得好笑。没有办法，只有跟编辑写信问询，申请不写Supporting Information，并承认自己前期的错误，好在编辑啥也没说就同意了（实际上这些信件是助编处理的）。4. 关于Table of Contents Graphic关于这一点经常看见有虫子在问。这个并不是ACS下面独有的，貌似RSC及其他出版集团下面也有这个要求。我当时也不太清楚这个东西到底是啥。后来去看了别人的文章才知道没有什么神秘的，实际上就是一张你文章中有代表性的图片而已（可以是示意图也可是是电镜，也肯以将文章里面的几个图合在一起编辑成新图）。ACS的TOC除了一张图以外还要有一段不超过60words的说明。也就是简要说明你文章的中心思想就行了。TOC在初稿的时候并不如何强调标准，但是在修改稿的时候非常重要。而且修改稿的时候可以对初稿的TOC进行改动，不用对编辑说明也行的（我就完全改了图，还改了不少单词）。5. 关于copyright3，4，5这三条都是编辑在审稿意见回来之后要求一定要弄好的重点。Copyright任何投稿都会遇到，也经常看到虫子问copyright的问题，无非是关于提交copyright的时间和里面的一些具体地方怎么填，还有就是如何给编辑。我在初稿的时候直接忽略掉的copyright，因为我看木虫上有人说copyright只是在接收后才有实际意义，那么也就是说晚点交copyright并不影响我正常的审稿。因此，对于大家来说，如果没有特别的要求的，一般不用太早提交copyright。Copyright的填写主要还是用pdf软件在上面直接打字，只需要在“Original Signature(s)”这里亲笔写上和你文章作者顺序一致的作者的英文名就行了。另外，也许你会碰到“Print Authorized Name(s) and Title(s)”这样的文字，Title的意思相当于作者的身份。例如：张三是教授，李四是硕士，那么这里就用软件打上“San Zhang （Professor），Si Li （Master）”就行了。版权填好以后扫描后传给编辑（我是扫描成图片然后把图片做成PDF传回的）。6. 关于通讯作者邮箱在我投稿之前，我仅仅认为通讯作者邮箱就是一个邮箱而已，就是老板邮箱的代名词，没有认真的对待，但是恰恰通讯作者邮箱让我大涨了一番见识。我也是投稿之前用的是老板的126邮箱。后来在投稿20天后突然莫名的收到了审稿意见回复（系统上突然从第二部飞到了第五步），当时真是十分惊讶。忙问老板，老板打开他又想一看，才发现早在10天以前编辑就发邮件给通讯作者邮箱说正在邀请审稿让我耐心等待了…郁闷…白担心会被编辑直接砍掉了。后来由于又要给编辑问询，又怕还出这样的事情，于是乎起了更换通讯作者邮箱的念头，老板也没有意见，于是在修改的时候直接在系统中作者信息那把通讯作者邮箱换成了我注册的一个新邮箱（我设置的密码）。关于更换通讯作者邮箱，我犹豫了好久是否再给编辑问询信，后来想想怕把编辑惹毛（前面因为Supporting Information已经问询一次了）就算了。庆幸的是，编辑啥也没说，顺利搞定。因此，建议各位初次投稿的虫子，特别是自己写文章自己投的虫子，通讯作者是老板的，没错，但是通讯作者邮箱最好用自己的或者自己帮老板申请一个新的，专门对付这次投稿（当然，你有本事的话要到老板邮箱密码也行）。这样的话后期你就不会像我一样郁闷了，并且处理一些事情的时候会快很多（试想一下，当一封重要邮件躺老板邮箱里面，老板又联系不上或者不方便转给你会不会郁闷？）。因为，投稿过程中，编辑只会和通讯作者联系的。7. 关于是“大修”还是“小修”我发现很多虫子很关心这问题，仿佛大修接收的可能性一半对一半，小修的可能性就到8成了，而修改重投就是没有希望的。其实，能不能接收关键在于你能不能按照审稿人的意见好好修改，而并不是“大修”还是“小修”。这些词并不像“如朕亲临”的金牌那么神奇。另外，我们也不能忽略除了大修小修以外的一个情况“修改后重投”，其实只要改好了，重投也是很有希望的，所以很多是这个状态的虫子完全不用灰心，相反应该振作起来，一举攻克最后一关。总的来说，论坛上就有小修不重视，不按照审稿人意见修改而被拒稿的（审稿人觉得自己被忽视了），也有被编辑打回重投，但是按照审稿人意见修改好后重投直接接收的。所以，希望刚投稿的虫子们多注意本质（怎么修改），少在乎现象（是大修还是小修）。8. 关于英语的修改看到很多虫子问英语不过关，怎么修改的问题。我说说我的经历。两个审稿人给我的审稿意中，英语评价都是Fair，说“有很多的文字错误”让我修改（实际只举出2个）。其实很多情况下是审稿人对母语非英语的作者的偏见而已。为了认真修改，我找了师兄帮我改了一遍。找了老板，请他找他美国的同学帮忙再改。综合两者的意见最后敲定。最后在修改稿原文中把修改过的地方全部用红笔标出，并且在response中逐条列举出：P1, L15 (gas) → P2, L15 (gases)，以显示自己的确对文章的语言进行了认真修改。最后，很顺利，两个审稿人都没有就语言说什么。9. 关于引用未出版的参考文献这个问题在论坛上也看过几次了。我这次也碰到了，和大家说说。我有篇重要文献还没有出版，俺引用了，后面用的是“in press”代替。但是后来想想不对，参考文献只有作者的名字（而且是中国人的文章，名是简写的），没有页码卷数，没有标题，要别人怎么搜？10. 关于二审到接收的等待时间这一点，太多的虫子揪心了。几乎天天都有虫子问这个。我也很理解大家的心情，毕竟我也是大家中的一员。但是修改稿投出后我恨不得每天刷新100次邮箱。一周后还没有消息，人就开始十分焦急，情绪低落。其实，我和大家一样，因为在论坛上看了一些说修改后当天接收或者一周接收之类的帖子，认为这个时间就是定理，才会这么着急的。另外，我们也都有一个惯性思想就是审稿意见也就那么长时间（1，2个月，难道二审要1个月以上不成）。实际上，事实正有可能如此，甚至我看到的绝大部分情况都是超过一个月甚至更长时间接收的。因为，对于有可能接收的稿件，也要考虑出版的安排以及编辑手头的工作量等诸多问题。在这里我很感谢Thomas2000大哥当时对我安慰，他和我投一个期刊，是1个月大修变小修，小修到接收整整四个月，并且说“没有消息就是好消息”。算是平复了我焦急的心理。俺甚至还趁这段时间去外地玩了半个月，呵呵。11. 关于增加作者前面第1点说到了我没有把师兄和L教授列为作者的事情。修改的时候也没有增加（其实修改的时候是很好的增加作者的机会），接收以后才发现了漏掉了师兄（但是还是没想起来L教授，汗）。这个情况相信也有虫子遇到过。这个时候我是先直接写信和期刊的主编联系（不是出版编辑部，尽管这个时候稿件已经转到出版编辑部准备排版了），叙述了自己的疏忽以及师兄的一些贡献（做了很多前期的研究，并且提供了很多理论依据），最后附上一句“不知您是否能允许我们弥补我们的疏忽”（具体写法参加二楼的附件3）。发过去后编辑很快同意了（加为二作）。但是我还是漏掉了L教授，这个也是我的一大遗憾。后来在校样的时候在尝试这一招就不管用了，编辑拒绝。所以，希望大家在刚开始的时候把作者什么的都决定好，省得后面一堆麻烦。就算要加也要在修改的时候加，过了修改的话也行，但是要写尽快联系编辑，机会只有一次。对了，申请加作者的同时一定要附上新的版权哦~~12. 关于更换插图我是接收了以后才发现期刊的彩印是免费的（汗），于是在接收后去信给编辑更换彩色示意图，并附上了图片（和增加作者在一起写的一封邮件，具体写法参加二楼的附件3）。编辑很快同意了，没有什么问题。我说这个只是想说明大家初稿或者修改的时候最好把这些都考虑好，不要像我一样弄的焦头烂额不得安宁。13. 关于校样ACS的校样非常人性化，编辑帮我修改的很多语言上的问题，然后排版，并把修改的地方做出了标示。基本没有什么问题，只需要三言两语回封信就可以了。14. 还有一点经验之谈不要说俺迷信，哪怕没有金币，俺现在看着祝福文章顺利接收的帖子是必顶的，看到被拒稿的肯定要安慰一番，觉得为别人送上祝福和安慰我自己也会好受一些，也许人品也会提高一些，下次发文也有信心一些，呵呵。当时，也正是很多虫子在我修改的时候给我鼓励和帮助，才使得我最后有信心有动力修改了文章并且顺利接收。多关心鼓励下别人，你也会得到一丝快乐，总有一天，幸福的事情也会降临在你头上，阿窗~~~总结：其实讲了这么多没有谈什么投稿的经验，大多是教训，而且是拿个人在做反面教材，希望大家不要犯和我相同的错误，能少走点弯路，能够在投稿过程中保持一种平和的心态。说的很乱，大家可挑感兴趣的看。最后，祝投稿顺利
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......
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免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
心理神经免疫学研究
摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。
关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。
分类号B845
有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。
1心理神经免疫调节的研究
1.1条件反射性免疫抑制和增强
条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。
利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。
在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<0.01甚至0.001的水平。
我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。
从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。
在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。
1.2条件反射性免疫调节的神经机制
条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。
C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。
但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。
目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。
2情绪应激与免疫
除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。
在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。
在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。
上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。
为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。
尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。
3心理行为干预与癌症
正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。
第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。
4结语
中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。
致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。
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