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摘要：现代生物技术制药工业始于1971年，现已创造出35个重要治疗药物，全球大约有2500多家公司，主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，到1998年7月底，我国已有近200多个现代生物技术制药企业，已有14种现代生物技术药品和疫苗投产，已经批准进入临床的有近10种药，正在进行临床前研究的有10多种。在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。其中不重视中试放大过程是影响我国生物技术产业化发展的一个很重要的原因。 关键词：生物技术制药 生物技术的应用 生物技术发展 生物药物研究进展 生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。 1.生物制药现状 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。 美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 2.生物制药展望 今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：表1 热门药物生物技术技 术 新颖性 技 术 新颖性 组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术 药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术 蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术 基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术 糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术 表2 正在研究开发的生物技术药物类型领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种 单克隆体 78 人生长激素 5 疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4 基因治疗 28 凝血因子 3 白介素 11 集落细胞刺激因子 3 干扰素 10 促红细胞生成素 2 生长因子 10 SOD 1 重组可溶性受体 6 其他 56 反义药物 6 总数 284 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。1.1 直接作用于 DNA 的药物1.1.1 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。1.1.2 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。1.1.3 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。1.2 干扰 DNA 合成的药物1.2.1 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。1.2.2 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物1.3 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展3.2MDR（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。3.3 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。3.4 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
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只能说~你可以去在（世界肿瘤研究、亚洲肿瘤科病例研究）等等这样的期刊去找些范文参考
药物动力学研究的意义在于它在药学领域里具有广泛的应用，近年来，药物动力学的研究在理论上，实验方法上和应用上都有了飞速的发展，特别是电子计算机的应用，推动了药物动力学的发展和应用。1．药物动力学在新药研制过程中的指导意义：回顾药物研究的过程，剖析某些类型药物的化学结构与药物体内过程之间的关系，不难看出药物动力学对于指导药物设计的重要意义。在研制一种新药时，常常希望通过结构改造来达到所期待的要求，但是化学结构改变以后，使药物体内过程亦发生变化。因此，即要弄清疗效关系，亦必须掌握药物的理化性质与药物内过程之间的关系，药物动力学的原理与方法方法广泛的用于新药的研制过程。在设计新的化合物时，参考药物动力学参数，分析药物结构对参数的影响，发现什么基因会改变药物的吸收和处置的动力学过程，从中找出规律，再用以指导新化合物设计，就能发挥药物动力学对新药设计的指导作用。药物结构的改变可以大大改变药物的动力学性质，巴比妥类药物就是一个典型的例子，较小结构变化，即可显著地改变药物的处置过程。因此，合成一系列具有不同作用特点和不同动力学参数化合物，就或找到几个临床所需要的药物。对于药物的动力学研究，不仅可求得这些药物的动力学参数，便于进行定量的比较，而且对于由于化学结构的变化所引起体内过程改变的影响可做出分析和讨论。我们知道，药物的化学结构决定着药物的理化性质，不同结构的药物，其脂溶性、水溶性、酸碱性、解离度，受酶催化的生化学反应的难易程度都不同。因此，在新药设计中，不论是制备同型物还是前体药物，通过化学结构的改造，改变了化合物的理化性质，都可以使药物的动力学性质发生改变：如改变药物的脂溶性或水溶性，就可以改变药物的吸收速率和吸收量，肝脏的首过效应，以及药物的生物利用度；改变药物的选择性，就可以改变药物在组织中的分布、结合、活化或失活；改变药物在体内的时间过程，就可以改变药物的消除，及排泄或代泄速率。从药物动力学角度来说，新药设计的目的，就是通过药物化学结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的药物，以满足临床治疗的要求。2．药物动力学在中草药有效成份研究中的意义：中草药有效成份的药物动力学研究，是对祖国医药学发掘、整理、提高的一个崭新课题，它面广量大，具有重大的理论和实用意义。近年来中国中草药研究工作取得了很大发展，如水飞蓟种子提取的西利宾的药物动力学研究。西利宾（Silybin）系水蓟素（Silymairin为中草药水飞蓟种子提取的总黄酮）中的主要成份。水飞蓟素已应用于临床，对慢性迁延性或慢性活动性肝炎疗效较好，亦未发现副作用或毒性反应。近年来的研究证明，水飞蓟素还有明显降低血清胆固醇及降低肝脏脂质沉积作用。为使临床用药方案合理化，并进一步探讨其降低脂保肝作用机理，有必要对其药动力学特性进行研究。经雄性大兔静脉注射西利宾100mg/kg动物实验表明，符合开放式双室模型特征。3．药物动力学在药理学研究中的重要地位：我们知道，药理学（Pharmacology）是研究药物和生活机体相互作用的一门科学。它一方面研究药物对机体的作用；另一方面研究机体对药物的影响。因此药理学常被分为药效动力学（Pharmacodynamics）和药物动力学（Pharmacokinetics）两大部分。早在40年代后期，Brid就发现，药物的药理作用可以用血药浓度来说明。药物的药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关。药物在血液中的浓度又常反映作用部位的浓度。药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。然而，体内药物浓度由各种途径的消除，不会总是保持不变的，而是随时间变化而变化，最终从体内消除。为反映这种变化，把血药浓度变化绘成“血药浓度-时间”曲线。有了这一曲线，通过数学模型的处理，可得到各种动力学参数。从曲线中可以确定药物浓度的最大值，达到最大值所需的时间，出现有效浓度和维持有效浓度的时间，计算药物的生物半衰期，反映药物在体内的吸收、分布、代泄和排泄特点等。根据大量实验研究，得出血药浓度与药物作用关系的下述三个观点：①药物作用与血药浓度的关系比剂量关系更密切；②不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异；③差正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小，血药浓度相同，在不同动物出现的作用亦相似。例如，速尿的利尿作用强度与血药浓度之间存在着密切关系。静脉注射速尿以后，不论是尿流量还是Na+排出量的对数值，都与血药浓度的对数值存在着良好的线性关系。因此，研究不同时间血药浓度的变化，在估价药的治疗作用和毒副作用方面具有重要的意义。4．药物动力学对临床用药的指导意义：药物动力学与临床药学相结合，产生了临床药物动力学（clinical pharmacokinctics），主要是研究实现临床给药方案个体化，包括给药剂量、给药间隔时间、给药途径以及剂型的选择等方面的内容。是国外临床药学研究生及临床师的培养计划中必不可少的课程之一。在临床给药方案设计中，药物剂量的确定，若给药剂量太小，则无效；剂量太大，则容易引起中毒。究竟多大剂量适宜，需要药物动力研究，方能作出正确的回答。又如多剂量给药时，给药间隔时间的确定，给药间隔时间长则不能保持体现内有效的血药浓度；若给药时间过短，不仅用药过频很不方便（特别是注射给药），还容易造成体内药物蓄积中毒。如果根据药物动力学研究，知道药物的生物半衰期或平均稳态血药浓度或最低稳态血药浓度等参数，则有助于临床医师，药师用动力学方法设计出给药间隔，负荷剂量，维持剂量等科学的给药方案，特别是器官病变患者给药方案设计，通过血药浓度监测实现给药方案个体化，象“量体裁衣”一样，具有重要意义。药物动力学的理论和参数对临床合理用药的指导作用是多方面的，例如，曾被临床广泛应用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片剂，和三磺合剂ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混悬液）。近年来，经药物动力学研究发现，这三种磺胺联合应用由于三种药物的生物半衰期和血浆蛋白结合率相差悬殊，很难保持体内有效血药浓度。药物的t1/2短，从体内消除的快，t1/2长，很难保持体内有效血药浓度。再则三种磺胺血浆蛋白结合率相差很大，联合应用以后，将发生竞争性结合，结合率大的SM2夺走了血浆蛋白，结合率小的SD，在血液中呈游离状态，达到作用部位后，使其作用强度和副作用大大增强，从以上分析可以看出，三种磺胺联合应用，很难保持有效血药浓度，因此，结合其生产和应用价值进行重新估价，现已停止使用。5．药物动力学在药剂学、生物药剂学等学科领域中的重要地位：药物动力学与药剂学相结合，产生的生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素和生物因素与药效关系的一门科学。其研究目的在于通过制剂的生物药学研究所提供的资料，可以正确地评价药物制剂的质量，设计合理的剂型，制剂工艺为临床合理用药提供科学依据，保证临床用药的安全性的有效性。在长期的临床用药工作中，人们常常发现，同一药物制剂的不同药厂出品，或同一药厂同一制剂的不同批号之间，疗效相差很大。国外也有类似的报道，1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一致很好。后来，有人将处方中的辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，结果临床应用时连续发生中毒事件，是什么原因呢？引起人们特别注意。经药物动力学研究发现，将处方中的CaSO4改为乳糖以后，压制的片剂体外释放和体内吸收都大大提高，使血药浓度超过了最低中毒浓度，因此发生中毒事件。1964年有报道，治疗风湿性关节炎的沷尼松片剂，剂量达到原来的4倍亦不显效。经研究发现，无效片剂释放一半所需的时间，即T50为173分钟；有效片剂释放一半，即T50为4.3分钟。但此两种片剂崩解时限为2.5分钟。大量事实证明，片剂崩解了，但药物不一定能够完全释放。片剂释放问题，必然影响药物的吸收和临床疗效。在过去的药典中规定，片剂的崩解时限是只要在规定的时间内，能通过10目筛，即崩解到颗粒小于1.6mm即为合格。但是，大多数药物要以分子状态才能吸收，那么，从1.6mm再继续分散到可以吸收的分子状态，还要经过漫长的过程，药典规定的崩解实验已经无能为力了。因此，近年来，世界各国及中国新药典对片剂和胶囊剂的部分产品都提出了释放度的要求，国外部分片剂还提出了生物利用度的要求。实践证明，“唯有结构决定疗效”的概念，现在看来，已经不完全正确了。因此，如何评价药物的疗效和制剂质量等重要工作，仅仅依靠原有的经验，显然是不够的，必然联系药物动力学的原理与方法，作进一步的研究工作。70年代中期，药物动力学应用于药剂学以来，首先是在生物利用度和长效制剂的设计方面。有关生物利用度的专著和综述已有不少，美国药学会杂志（J Am Pharm Assoc）在1975~1976年间，曾连载10多种药品的生物利用度专论，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四环素、苯妥英钠、沷尼松、氨苄青霉素、氢氯噻嗪、氢沷尼松、药霉素、华法令、保泰松、磺胺异恶唑等。国内近年来也进行了大量工作，如强的松龙片剂与滴丸剂、扑热息痛片剂及四种型的比较，阿期匹林片剂及栓剂、氨茶碱片剂及栓啶栓剂、苯妥英钠片剂、核黄素片剂、氢氯噻嗪片剂、SMZ片剂等。生物利用度研究中，按给药次数，有单次给药和多次给药多种；按被测体液分，常用血药浓度与尿药浓度法两种。者需要依据药物动力学的原理对实验作合理设计，并对结果进行统计学处理。应用药物动力学原理设计长效制剂的综述亦不少。药剂学中亦有收载。根据释药速度的不同、Weuing等将长效制剂分为四种类型：1型：只有一级速度的缓释部分，而无速释成分的制剂；2型：只有零级速度缓释部分，而无速释成分的制剂；3型：含有零级速度缓释部分，同时含有速释成分的制剂；4：含有一级缓释部分，同时含有速度成分的制剂。以上各类长效制剂者有各自的血药浓度与时间的关系式，均为应用药物动力学的方法设计的典型例子。Chandrasekaran等最近应用药物动力学原理设计控制系统的基本原理及典型例子的综述，详细地叙述了口服控制传递系统、东莨菪碱透皮治疗系统及介绍了微型渗透泵了基本设计参数和工艺。前体药物（Pro-drug）有时可使药物长效化，利用药物动力学原理对此加以探讨的例子亦有报导。综上所述，药物动力学已成为一种新的有用的工具，它在药学领域里具有广泛的应用。医学上一些重大课题，如癌症、冠心病、高血压等迄今尚未找到的疗效卓越的新药。因而，寻找新药的方式，正在逐渐从经验转向更为合理的形式。例如，通过生物化学、生物物理学、酶学、药物动力学、统计学以及各种光谱技术以发展或设计新药、新制剂、新剂型。近年来，很重视化学结构与生物活性间的定量关系的推导，从而设计更为优越的药物。这类方法中，Hansch方程式的应用正日渐增多，但还有许多问题尚未解决，如代谢产物产生的毒性，药物与血浆或组织内蛋白相结合而失去效用，以及药物的立体因素等问题。量子化学的应用尚在初始阶段，尚未能满意地解决结构与活性间的关系。应用数、理化最新技术和药物动力学方法，将为新药研究开辟新的途径。从而创制新药、好药、征服各种顽症、绝症，开创中国医药卫生事业的新局面。
蒋学华教授作为负责人组织开展了国家自然科学基金“p－糖蛋白在口服中药制剂吸收中的作用与调控研究”、“中药口服给药系统设计与评价中的生物药剂学方法研究”和“中药制剂物质基础细胞模型筛选方法研究”。研究中将Caco-2细胞模型首先应用于中药药效物质的筛选，提出了以细胞模型筛选药效物质基础成分为指导，调控药物释放速度和改变药物膜透过性为手段，体外释放与体内吸收动力学相关性研究为中心，设计与优化口服中药速效与缓释制剂处方工艺的中药现代化研究思路，对中药生物药剂学学科的创建与中药制剂现代化具有积极的推动作用。蒋学华教授作为负责人完成了国家自然科学基金“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”和国家医药技术创新博士项目“肝靶向阿克拉霉素A毫微粒冻干针剂的研究”，制备出具肝靶向特征的阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒和阿克拉霉素A聚乳酸纳米粒，进行了器官靶向纳米粒给药系统的质量评价研究工作，提出了系统的器官靶向纳米粒给药系统的质量评价指标与方法，为器官靶向纳米粒给药系统的研究开发作出了积极的贡献。蒋学华教授负责完成了近百项新药临床药动学研究与生物利用度评价研究，为我国新药Ⅰ期临床研究进行了大量探索性工作，并公开发表相关论文数十篇。是四川省知名的药动学与生物利用度研究专家，在国内药物制剂生物利用度评价研究领域有较高声望。在研究开发领域，蒋学华教授负责完成了数十项新药药剂学开发研究。包括萘哌地尔片、格列美脲胶囊、阿莫西林/双氯青霉素胶囊、注射用他唑吧坦钠/哌拉西林钠、复方碳酸钙泡腾颗粒等。蒋学华教授大力倡导临床药学教育和临床药学工作模式。参与了我国首次临床药学本科教学计划的拟定与实施，作为负责人针对临床药师培养与临床药学工作，主持并实施了教育部教学改革的研究项目、四川省教学改革的研究项目和多项国家级继续医学教育项目，在这一领域进行了艰苦探索并开展了卓有成效的工作。通过组织全国临床药学的继续教育工作，培养了大批我国早期的临床药学人才，为我国临床药学学科的发展做出了积极的贡献，发表了与之相关的论文10余篇。是我国知名的临床药学教育家与临床药学学科创建者之一。蒋学华教授为本科学生、硕士研究生和博士研究生开设了“生物药剂学与药物动力学”、“临床药动学”、“药物现代评价方法”、“高等药动学”“临床药学研究方法”和“药事管理学研究方法”等课程，是四川省精品课程“药事管理学”的课程负责人，在教学实践中，不断更新教学内容与教学方式，以其渊博的知识为我国药学人才培养作出了积极的贡献。新药研制：“萘哌地尔片”，2001年获国家一类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x 20010137（发证日期：2001.3.14.）“格列美脲及其胶囊”，2000年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20000529与x20000530（发证日期：2000.12.15.）“注射用奥沙利铂（冻干针剂）”，2001年获国家二类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x20010568（发证日期：2001.9.6.）“阿莫西林/双氯青霉素胶囊”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990109（发证日期：1999.7.28.）“注射用他唑巴坦钠/哌拉西林钠”，1999年获国家三类新药证书（制剂负责人）；新药证书编号：国药证字x19990143（发证日期：1999.7.28.）“复方碳酸钙泡腾颗粒”，2004年获国家三类新药证书（项目负责人）；新药证书编号：国药证字H20040651（发证日期：2004.6.24.）专利申请：2005.10.26.申请的发明专利：“丹参酮固体分散体和包合物及其用途”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1686104A（第一发明人）；2003.3.26. 申请的发明专利：“对产β－内酰胺酶耐药菌株有协同作用的抗菌素组合物”，由中华人民共和国国家知识产权局公开，公开号：CN1404834（第四发明人）；获奖：“尿中异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼的比色测定及汉藏135例乙酰化代谢测定”获1988年卫生部科学技术进步三等奖（第二主研）；“药品溶液颜色检查法标准化研究”获1992年四川省科学技术进步三等奖（第二主研）；“以诺氟沙星为模型药物考察毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获1999年度四川省卫生厅科技进步三等奖（第三主研）；“诺氟沙星毫微粒眼用新剂型的基础研究”，获2000年度成都市科技进步三等奖（第三主研）；2000年12月被四川省人民政府学位委员会、四川省教育厅评为 “作出突出贡献的四川省博士学位获得者”；“21世纪初药师型人才培养模式研究与实践”，2004年获四川大学教学成果一等奖（项目负责人）；“21世纪初药学人才培养模式研究与实践——药师型人才培养模式研究”，2005年在四川省第十一次社科成果评奖中获社科优秀成果奖并被四川省高等教育学会评定为社会科学研究优秀成果二等奖（项目负责人）；作为负责人承担的纵向课题国家自然科学基金：“抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统质量评价研究”。批准号39570842；经费8万；起止年月：1996.1.-1998.12.代表性论著近三年发表的主要论文1. 利福平和异烟肼联用的药物动力学研究，华西药学杂志，2003，18（1）：16；2. HPLC测定人血浆中的酮洛芬，华西药学杂志，2003，18（1）：50；3. 新时期医院药学与药学教育，药学教育，2003，19（1）：1；4. 关于缓、控释制剂体内外相关性试验的讨论，中国医药导刊，2003，5（2）：150；5. 制剂工艺条件下的胸腺五肽稳定性评价，四川大学学报（医学版）2003；34（2）：292；6. RP-HPLC同时测定血浆中对乙酰氨基酚和咖啡因的浓度，华西药学杂志，2003，18（2）：110；7. 灯盏花素在家犬体内的药代动力学，药学学报，2003，38（5）：371；8. 空腹与饱服大剂量烟酸缓释片的药动学，中国医院药学杂志，2003，23（3）：129；9. Pharmacokinetics of scutellarin in dogs，Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2003,12(3):127；10. 阿莫西林对格列美脲在草犬体内药动学的影响，中国药学杂志， 2003，38（3）：207；11. Determination of Sulphonylurea Glimepiride in Dog Serum by RP-HPLC with Pre-column Derivatization；，Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2003，12(2)：101；12. 阿芬咖片中阿司匹林的相对生物利用度研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：661；13. 灯盏花素在家兔体内的药动学研究，生物医学工程学杂志，2003，20（4）：692；14. 异福片中利福平的生物等效性评价，中国药房，2003，14(7)：416；15. 异福酰胺片药动学与相对生物利用度，中国医院药学杂志，2003，23(8)：475；16. 人参皂甙Re提取方法的研究，西北植物学报， 2003，23（4）：667；17. 献血者服用中药后延期献血期限设定的探讨，中国输血杂志，2003，16（6）：389；18. 食物对药物生物利用度的影响，福建中医学院学报.2003. 13(6)：43；19. 3种放疗、化疗后粒细胞减少症治疗方案的成本效果分析，中国药房，2003，14（10）：601；20. 萘哌地尔生物黏附性缓释胶囊处方及体外黏附力测定，中国医药工业杂志，2003，34(9)：448；21. 阿莫西林对格列美脲血浆蛋白结合率的影响，华西药学杂志，2003，18(4):246；22. 醋柳黄酮缓释胶囊中总黄酮及槲皮素、异鼠李素的含量测定，华西药学杂志，2004，19（1）：41；23. 群体药动学理论及其应用，中国药房，2004，15（1）：50；24. 加替沙星制剂中有关物质检查与含量测定的高效液相色谱法，中国抗生素杂志，2004，29（3）：146；25. RP-HPLC测定血浆中乌拉地尔的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：119；26. RP-HPLC测定犬血浆中3种丹参酮的浓度，华西药学杂志，2004，19（2）：121；27. 萘哌地尔缓释胶囊在家犬体内的药动学，中国药房.2004. 15(5)：269；28. 异福胶囊的人体相对生物利用度研究，中国现代应用药学.2004. 21(2)：132；29. 格列美脲大鼠小肠吸收的研究，第三军医大学学报.2004，26(10)：886；30. 胸腺肽胶囊的研制，中国医院药学杂志，2004，24（8）：483；31. 头孢哌酮及其与他唑巴坦的复方制剂在家犬体内的药动学研究，中国药房，2004，15（8）：469；32. 阿克拉霉素A固体脂质纳米粒冻干针剂体外释药规律研究，中国药房，2004，15（9）：533；33. 乌拉地尔缓释胶囊相对生物利用度和体内外相关性研究，中国药学杂志，2005，40（2）：123；34. 国产塞克硝唑片剂与胶囊剂的生物利用度研究，中国抗生素杂志，2005，30（20）：114；35. 黄藤素缓释片释放度的测定及其释药特性，华西药学杂志，2005，20（2）：113；36. 醋柳黄酮缓释片的体外释放规律，华西药学杂志，2005，20（2）：133；37. Labrasol对肠P-糖蛋白功能的影响，华西药学杂志，2005，20（2）：139；38. 临床药师任职技术（准入）条件的探讨，中国药房，2005，16（7）484；39. 药动学模型的辨识问题研究，中国药房，2005，16（7）525；40. 谷胱甘肽制剂人体药物动力学研究，中华实用中西医杂志，2005，18（13）：297；41. P-糖蛋白及其抑制剂研究进展，中国药房，2005，16（10）：787；42. HPLC测定人血浆中茴三硫浓度，药物分析杂志，2005，25（8）：970；43. 大鼠在体吸收连翘苷的机理研究，华西药学杂志，2005，20（5）：387；44. 注射用奥曲肽在人体内的相对生物利用度，华西药学杂志，2005，20（5）：414；45. 关于医疗机构药师优良工作规范(GPP)的探讨，华西药学杂志，2005，20（5）：466；46. 丹参醇提物在大鼠体内动力学研究，中草药，2005，36（10）：1480 ；47. 细胞间渗透促进剂作用机制研究进展，中南药学，2005，3（6）：36348. Absorption profiles of sanchinoside R1 and ginsenoside Rg1 in the rat intestine. European Journal of Metabolism and Pharmacokinetics, 2005,30(4):261；49. 阿糖胞苷纳米粒冻干针剂家兔体内药物动力学研究，四川大学学报（医学版）2006，37（1）：145；50. Synthesis and Characterization of PEG-scutellarin Conjugates. A Potential PEG Ester Prodrug for the Oral Delivery of Scutellarin，Chinese Chemical letters,2006,17(1):85代表性论著1. 主编：《药物评价方法概论》，四川大学出版社，成都， 2005年；2. 参加编写：《药物新剂型与新技术》第二版，北京，人民卫生出版社，2005年；3. 参加编写：《生物药剂学与药物动力学》，北京，人民卫生出版社，2003年；4. 参加编写：《靶向给药制剂》，四川科技出版社，成都，1997年；5. 参加编写：《实用临床药物动力学》，四川大学出版社，成都，1997年；6. 副主编：《国家基本医疗保险药品使用手册》，劳动社会保障出版社，北京，2001年；
论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25～16.0 μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间(1.05±0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg(相当于0.375 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0 μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为0.12 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9) d、(43.5±4.24) d和(61.3±3.9) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
在医学领域中，药学专业学生需要学习基础医学相关知识，成为社会需要的创新型药学人才。下文是我为大家整理的药学的论文范文的内容，欢迎大家阅读参考! 药学的论文范文篇1 试谈生物制药新技术发展分析 [摘 要]生物技术药物***biotech drugs***是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因***功能抗原学、生物资讯学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。文章分析了通过生物制药新技术的创立，可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。 [关键词]生物 制药 新技术 探析 生物技术药物***biotechdrugs***或称生物药物***biopharmaceutics***是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因***功能抗原学、生物资讯学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。 一 生物制药技术 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1、肿瘤。 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤***如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤***。基质金属蛋白酶抑制剂***TNMPs***可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。 2、神经退化性疾病。 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子***NGF***和BDNF***脑源神经营养因子***用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶***Activase重组tPA***用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3、自身免疫性疾病。 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风溼性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风溼性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。 4、冠心病。 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志著一种新型冠心病治疗药物的延生。 基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 二 生物制药发展分析 未来生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、影象处理、感测器和资讯科技等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。 除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的***，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法***贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子影象处理技术***例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜***相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局***FDA***在药物审批的过程中利用DennisNoble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统***例如大脑***的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程式和工程程式以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 三 结语 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。 参考文献 [1] 邱芳菊，谈对制药新技术的探析，论文网，2009，08. 药学的论文范文篇2 浅谈我国生物制药产业现状分析及发展战略 【摘要】 本文对我国生物制药产业现状及发展战略进行了研究。指出了我国生物制药产业突出的问题，比如创新研发不足，融资的渠道不畅，混乱的产业格局。针对出现的问题，提出了相应的解决方法，有仿制、创新并举，拓宽融资的渠道，进行标准化的管理。全文结构紧凑，希望可以促进相关问题的研究。 【关键词】 生物制药;发展;创新 近20年来，以酶工程、细胞工程、发酵工程、基因工程为代表现代的生物技术得到了迅猛的发展，并日益改变和影响着人们的生活和生产方式。自上世纪的90年代以来，随着基因组等重大技术突破使生物技术产业化的程序明显的加快。当前，有三分之二的生物技术成果被应用于医药行业，用以对传统医药学进行改良或开发特色新药，由此引起医药工业重大的变革。 1 我国的生物制药业现状 1.1 总体概述 我国的生物制药业起步比较晚，经过20多年的发展，基因工程药物作为核心研制、开发与产业化己具备了一定的规模。当前我国注册生物技术类公司有400多家，已经取得基因工程类药物试产或者生产批文企业占到四分之一，主要分布于一些经济发达省、市及地区，比如北京、上海、浙江、广东、山东、江苏等地。近十几年来，我国开发了一大批新特效类药物，大大解决过去使用常规方法不能够生产或生产成本非常昂贵药品生产技术的问题，这些药品可分别用来防治诸如遗传性、心脑肺血竹、免疫性、肿瘤、内分泌之类严重威胁到人类健康疑难病症，并且在避免毒副等作用明显要优于传统类药品。 1.2 突出的问题 1.2.1 创新研发不足 在加入世界贸易组织以后，中国必须要遵守《同贸易有关智慧财产权协议》，于专利期内如果仿制某类新药，开发一方有权索要4- 10亿美金赔款。国际的大型生物制药类企业，研发的费用可占到销售收入20%以上，在这个方面我国的生物制药行业长期处在弱势的情况。 引发国内生物的制药业缺乏创新原因就在生物制药类企业于研发思想意识上比较落后，新药的研发过程沿用了学术工作方式，先从文献索引开始，在实际上仍然是走一条模仿的道路，缺少原创性。在一方面，科技研究所研究成果，多数还沉淀于实验室或保险柜;另一方面，比较于产品的创新，企业更加注重于现有产品改革及提高。这样的结果就是，创新的成果市场的转化率很低，离产业化、规模化的需求仍有非常大的距离。 1.2.2 融资的渠道不畅 作为高新技术类行业，生物制药的产业特点决定它需要前期资本的投入很大，因此除了企业的自身盈利积累及 *** 的资助以外，资本融通问题就变得至关重要。风险投资机构在生物制药投资方面发挥着重要的作用，但是因为投资的收益不理想，最近几年来投资大幅减少，由全面投资转变为重点投资。因为风险投资的明显导向作用，引起其他方面投资纷纷的缩水，这都严重阻碍我国的生物制药业发展。 1.2.3 混乱的产业格局 我国的生物制药业未形成一定的格局，产品生产进入了壁垒期。国内企业于市场风险的估计不足，对于一些国外畅销类产品，生产能力严重过剩，引发整个市场低水平的恶性竞争。除最初几个产品先上市企业得到盈利以外，大多企业难以获得大的毛利率，在些甚至处在亏损的边缘。 2 我国生物制药产业发展战略 2.1 仿制、创新并举 制药行业里能销售真正有价值产品只有一种:就是患者使用药物。创新不仅仅是个学术过程，更是个商业过程，企业创新首先应当从需求开始，进而寻找满足此种需求功能，由功能来确认技术构思，由技术构思来考虑技术方案，这样就可降低产品研发技术上的风险。在制药业方面，产业链分成上游创新的阶段、中游物质的分离阶段、产品的加工阶段、下游的营销策划阶段及渠道分销等。而生物药品研究开发的方式应该趋向一体化，从研究试验到生产到市场整个的过程要实行一体化，建立企业、研究机构一体化联合体，于技术、资金、市场、人才与管理互动式发展，相互渗透。 2.2 拓宽融资的渠道 公开的资本市场里融资可为产品处于成熟的阶段生物制药类企业提供资本的渠道，但对大部分处于初创期或种子期的企业由于缺少稳定的现金、现实商品化的产品、可靠偿债的能力，难以从间接的资本市场来获得支援***比如银行类金融机构提供债权性的资本***，并且高额的负债所产生沉重利息负担会极大制约企业后继的发展。 国外风险基金在逐渐地进入中国，包含大型生物制药公司和技术公司在内跨国企业使用联盟等方式对我国的生物制药类企业进行投资，及我国自身的私募基金、风险基金等发展，还有呼之欲出创业板，于我国生物制药类产业发展将会起到强大推动作用。我国的生物制药类企业只有增强专案的运作能力，才会有效地融合金融和生物制药技术，形成围绕企业成长的全面的发展链，进而构成专案运作良好的回圈。 2.3 进行标准化的管理 国际贸易中，欧美发达国家凭借自身的经济、技术优势，制定苛刻的技术法规、技术标准和技术认证的制度，于发展中国家出 *** 易产生极大限制作用。医药的贸易也成为欧美国家使用技术壁垒里最频繁领域之一。国内的制药企业环境安全上的意识还很薄弱，实行国际认证企业的数目也极少，这都会在以后的我国医药产品出口上形成“技术壁垒”。为此，国内的生物制药类企业需清醒地认识到: 进行标准化的管理是国内生物制药类企业突破技术的壁垒，提高商品出口根本的途径。积极引进、培养熟悉国际规则又有制药的实践经验专家型的人才，进而使企业达到国际的先进水平。 参考文献 [1]董文政，张仕：生物制药业何时是艳阳天.中证网.2010***7***.10―14 [2]中国统计年鉴.北京:中国统计出版社.2009***4***.20―40。 [3]朱少杰，蔡茂森：论技术贸易壁垒的抑制效应和我国出口行业的对策.国际贸易问题.2008***7***.8―11。 [4]令狐谱，黄速建：并购后整合:企业并购成败的关键因素.经济管理.2009***3***.3―5 药学的论文范文篇3 浅谈药品不良反应与安全用药 摘要：近年来关于药物不良反应的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾 病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现药物不良反应***ADR***。根据WHO报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是 死于不合理用药。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。 每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的 经济损失就达百亿元以上。药品不良反应[1]，是指合格药品在正常用法、规定剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应。随着医药科学的发展，临床上对药 品的要求不仅仅局限于防治作用，更注重使用过程中可能出现的不良反应，如何做好安全、有效的用药，已成为当务之急。合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既 古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的 安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物。 【关键词】 合理的用药 引言： 随着社会的发展，如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的热点。近年来关于药物不良反应***adverse drug reaction，adr***的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现adr。根据who报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药[1]。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百亿元以上[2]。 合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物[2]。 下面结合临床工作实践，并结合文献，浅谈一下临床常见的药品不良反应与安全用药问题。 一、抗生素滥用，导致药物的不合理应用 现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以及用药成本过高等，已成为多数国家、地区面临的问题，我国在这些方面也有许多相似之处。合理用药的实践步履艰难，进展迟缓，远未引起人们的足够重视。实际上，药物不良反应已成为危及人类健康的主要杀手，而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表明，我国三级医院住院患者抗生素使用率约为70%，二级医院为80%，一级医院为90%[3]。抗生素的滥用，不仅使药物使用率过高、导致医药费用的急剧上涨，同时也给临床治疗上带来了严重的后果。现在，很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解，使用的盲目性很大，在选择抗生素时不加思考，不重视病原学检查，迷恋于“洋、新、贵”，盲目的大剂量使用广谱抗生素，或几种抗菌药同时应用，致使大量耐药菌产生，使难治性感染越来越多，医疗费用也越来越高。临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药感染使用抗生素无效引起的。adr以抗生素位居首位。 比如说上呼吸道感染,有90%以上是由病毒引起的，但临床上使用抗生素的却不在少数。滥用的后果是在巨集观上造成细菌的抗药性增强，抗生素的效力降低 甚至丧失，最终导致人类无药可用;在微观上会对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群，正常情况下他们相互制约，形成一种平衡，抗生素的滥用就可能对某些有益菌群造成破坏，使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另外，临床分科过细，医师缺乏正确的抗菌药物知识;正确的药品资讯获取困难;医师缺乏全面的药学知识等，也是导致用药错误的重要原因。长时期以来，人们已经习惯把抗生素当作家庭的常备药，稍微有些头痛脑热就服用;而有一些患者主动要求用好药、贵药，就更造成了资源浪费和细菌耐药的发生。 由此看出，合理用药不仅仅是医学问题，也不仅仅是临床医师需要注意的问题。要真正做到合理用药，医生、患者、药师、药品管理部门需要互相协作才能得以实现。 二、提高自我保护意识，防止药品不良反应的发生 导致adr的原因十分复杂，而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。 2.1 药品因素 ***1***药物本身的作用：如果一种药有两种以上作用时，其中一种作用可能成为副作用。如：麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。***2***不良药理作用：有些药物本身对人体某些组织器官有伤害，如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致面板、黏膜出现瘀点、瘀斑。***3***药物的质量：生产过程中混入杂质或保管不当使药物污染，均可引起药物的不良反应。***4***药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。***5***剂型的影响：同一药物的剂型不同，其在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如不掌握剂量也会引起不良反应。 2.2 患者自身的原因 ***1***性别：药物性皮炎男性比女性多，其比率约为3∶2;粒细胞减少症则女性比男性多。 ***2***年龄：老年人、儿童对药物反应与成年人不同，因老年人和儿童对药物的代谢、排泄较慢，易发生不良反应;婴幼儿的机体尚未成熟，对某些药较敏感也易发生不良反应。调查发现，现60岁以下的人，不良反应的发生率为5.9%***52/887***，而60岁以上的老年人则为15.85%***113/713***[4]。 ***3***个体差异：不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。***4***疾病因素：肝、肾功能减退时，可增强和延长药物作用，易引起不良反应。 2.3 其他因素 ***1***不合理用药：误用、滥用、处方配伍不当等，均可发生不良反应。 ***2***长期用药：极易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。 ***3***合并用药：两种以上药物合用，不良反应的发生率为3.5%，6种以上药物合用，不良反应发生率为10%，15种以上药物合用，不良反应发生率为80%[5]。 ***4***减药或停药：减药或停药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹，当停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。 各种药品都可能存在不良反应，中药也不例外，只是程度不同，或是在不同人身上发生的机率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌，患者用药时，一定要仔细阅读说明书，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，要及时向医生报告。 三、怎样做到安全用药 ***1***不能轻信药品广告。有些药品广告夸张药品的有效性，而对药品的不良反应却只字不提，容易造成误导。 ***2***不要盲目迷信新药、贵药、进口药。有些患者认为，凡是新药、贵药、进口药一定是好药，到医院里点名开药或在不清楚自己病情的情况下就到药店里自己买药，都是不恰当的。 ***3***严格按照规定的用法、用量服用药物。用药前应认真阅读说明书，不能自行增加剂量，特别对于传统药，许多人认为多吃少吃没关系，剂量越大越好，这是不合理用药普遍存在的一个重要原因。 ***4***药品消费者应提高自我保护意识，用药后如出现异常的感觉或症状，应停药就诊，由临床医生诊断治疗。这里需要告诫药品消费者的是，有些人服用药品后出现可疑的不良反应，不要轻易地下结论，要由有经验的专业技术人员认真地进行因果关系的分析评价。 随着人们对健康和生活质量问题的日益关注，药品不良反应的危害已经越来越引起全社会的重视。国家正在建立、健全药品不良反应监测报告制度，尽量避免和减少药品不良反应给人们造成的各种危害。因此，人们应抱着无病不随便用药，有病要合理用药，正确对待药品的不良反应的态度，正确的服用药物和保管药物，不断提高用药水平，从而达到真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。 参考文献 1 徐年卉，林国生，付洁，等.合理应用抗菌药物管理工作的经验探讨.中华医院感染学杂志，2014，12***2***:143-144. 2 唐镜波.合理用药的评价与实践要点.全军临床合理用药研讨班论文摘要汇编，1990，64. 3 刘振声，金大鹏，陈增辉.医院感染管理学.北京：军事医学科学出版社，2014，314. 4 孙定人.药物不良反应，第2版.北京：人民卫生出版社，1998，103.
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学报一般是综合性的，专业性要求不是很强，如果写的文章是综述类的文章发学报会好发一点，如果是研究性文章发期刊更有价值
我知道有本《中医学》，是rccse核心刊
具体研究领域：现主要进行“一氧化氮（NO）与具有明确生物活性的天然产物相偶联的杂合衍生物的设计、合成及生物活性研究”。近年来，发表相关科研论文13篇，其中以第一作者在本学科国际高水平杂志上发表论文两篇，分别为：J. Med. Chem. 2008，51，4834～4838. 及Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(11): 2979~2982. 影响因子 (IF) 分别约为4.9及2.6。申请发明专利3项，获授权发明专利2项。课题资助：1. 国家自然科学基金：新型NO/五环三萜杂合物的分子构建及生物活性评价（主持，面上项目，32万）2. 江苏省自然科学基金：基于NO的抗肝癌三萜衍生物分子设计及活性相关性（主持，面上项目，8万）3. 天津市自然科学基金：新型肝靶向性三萜衍生物的合成及生物活性研究（排名第二，重点项目，20万）。所获成果：1. 获授权发明专利两项：1）张奕华，陈莉，田季德，郭青龙. 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途[P].获奖：论文“一氧化氮供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成及生物活性研究” （第一作者） 1）获中国药学会学术年会（昆明）优秀论文三等奖 （2004，7）；2）获第7届全国青年药学工作者最新科研成果交流会（杭州）优秀论文二等奖（2004，12）。研究生培养：独立指导硕士研究生10人，已毕业2人，分别就业于北京和天津市；目前在读硕士生8人。代表性论文及成果王中原，汤佳，陈莉*. 水飞蓟宾衍生物的研究进展. 药学进展 2009，8：360~364.仇文，陈莉*, 孔祥文, 孔令义. 呋咱氮氧化物与阿魏酸偶联化合物的合成及生物活性研究. 化学试剂 2008, 4:336-339.姜一平 冯锋 谢宁 陈莉 朱明晓. 毛冬青的化学成分. 药学与临床研究 2008，3：163~165.陈莉，张奕华，毕小玲, 罗叶青. 齐墩果酸酯的合成研究（II）. 中南药学 2006, 12：416～418.陈秀英, 季晖, 张奕华, 陈莉. 一氧化氮供体型齐墩果酸衍生物ZCII2对早期实验性肝纤维化的保护作用. 中国临床药理学与治疗学, 2005, 11:1261~1265.陈莉. 一氧化氮供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成及生物活性研究. 第7届全国青年药学工作者最新科研成果交流会（杭州） 2004，12.蒋丽媛，陈莉，张奕华. （2－乙酰氧基）苯甲酸（3－硝氧甲基）苯酯的合成工艺改进. 中国药物化学杂志 2004, 3：178～179.陈莉. 一氧化氮供体型齐墩果酸衍生物的设计、合成及生物活性研究. 中国药学会学术年会（昆明） 2004，7.陈莉, 孔祥文, 张奕华. 齐墩果酸酯的合成研究 (一). 中草药 2003, 34 (12) :1080~1081.陈莉, 蒋丽媛, 张奕华. NCX-1000的新合成方法. 药学进展 2003, 27 (6) :358~360.
《中国新药与临床杂志》（原《新药与临床》)，1982年3月创刊，国内外公开发行，由中国药学会和上海市食品药品监督管理局科技情报研究所共同主办的全国性医药科技期刊。着重报道国内外新药及药物的临床研究和临床应用，介绍国内外新药的进展及动态。
是“统计源”期刊，不是“中国科技核心期刊”。传染病文章能登，发表难度一般，这个杂志有同行审稿，要做真实性审查、还对参考文献进行核对；还要作者签“声明”，比较规范