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藻类免疫防御的研究进展论文

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藻类免疫防御的研究进展论文

藻 类 藻类植物是地球上最重要的初级生产者,它们光合同化生产有机碳的总量约为高等植物的7倍,同时固氮藻类(和固氮细菌)每年约能固定1.7亿t的氮素。因此,藻类不仅是人类和动物极其重要的食物源,而且它们光合作用中放出的氧也是大气中氧的最重要的来源。不言而喻,它们对自然生态系统的物质循环及环境质量有着深刻的影响。 藻类植物广泛地分布在海洋和各种内陆水体中(包括湖泊、水库、江河、溪水、沼泽、池塘、泉水、冰雪等)以及潮湿地表,其中生长在内陆淡水水体中的为淡水藻,分布于海洋和内陆咸水水体中的为咸水藻。中国的藻类包括有:原核生物中的蓝藻门;原生生物的硅藻门、甲藻门、金藻门、黄藻门、隐藻门、裸藻门以及属于植物界的红藻门、褐藻门、绿藻门和轮藻门,其中海藻已记录的共2458种(详细情况将在海洋一节中讨论),这里仅讨论中国淡水藻类的多样性及其所受威胁。 1、中国淡水藻类的多样性 由于中国幅员辽阔,自然环境复杂多样,使得中国淡水藻类资源也十分丰富而多样。近一个世纪的调查研究表明,淡水藻类中的各个门类在中国都有发现,而且种类都非常丰富。已知全世界藻类植物约有40000种,其中淡水藻类有25000种左右,而中国已发现的(包括已报道的和已鉴定但未报道的)淡水藻类约9000种。但是,由于国内尚有不少地区未进行过藻类调查,即使已进行藻类调查的有些地区,也并不十分全面,加之多数门类的淡水藻类在中国的调查研究还缺乏深度和广度,因此中国淡水藻类的物种数应远远超过9000种,估计约有12000至15000种(按占世界淡水藻类种数的50%~60%计)。 淡水红藻和褐藻,它们是海陆演变过程中残留在淡水中的孑遗生物,几乎都生长在清洁、温度偏低、且较稳定的水体环境中,如泉水、井水、溪水中(特别是泉水环境),其分布区相当狭窄,而且具有一定的封闭性。它们在这些环境中长期适应的结果,形成了不少珍稀特有的种类,这对研究地球环境的变化及生物自身的演变具有较高的学术价值。它们在世界各地的淡水中均分布得较稀少,在中国,半个世纪以来对这些藻类的采集研究,发现有些种类仅记录到一次。这样的藻类共有12种,包括淡水褐藻类的层状石皮藻(Lithoderma zonatum),以及淡水红藻类的绞纽串珠藻(Batrachospermum intortum)、中华串珠藻(B. sinense)、中华链珠藻(Sirodotia sinica)、中华鱼子菜(Lemanea sinica)和鹧鸪菜窄变种(Caloglossa leprieurii var. angusta)等,它们应该列入珍稀物种。 2、中国淡水藻类资源受威胁的状况 (1)物种受威胁的状况 虽然中国的淡水藻类资源非常丰富,但是由于自然环境的变化和人类的活动(特别是工业和城市的发展),有些罕见的种已遭受灭绝或处于濒临灭绝的境地,其中受威胁最严重的是淡水红藻和褐藻。近几十年来,中国北方许多地区由于气候干旱或工业发展而过量抽采地下水,引起地下水位下降,使一些著名泉区的水源枯竭或濒临枯竭。泉城济南、山西晋祠和娘子关的泉源就是著名的例子。泉水枯竭,使那些依赖泉水环境生长的特有藻类(特别是淡水红藻)面临厄运,有些已荡然无存。淡水褐藻更为珍稀,中国仅在40年代初于四川重庆嘉陵江中发现过,几十年来由于环境的演变,也已消失。 最近10多年来,中国经济高速发展,不少泉水资源得到了开发利用,但是由于人们对泉水环境缺乏保护意识,因而造成生长在其中的淡水红藻和其他泉水生物面临濒危,有的甚至灭绝。南京浦口珍珠泉,过去生长有十分丰富的淡水红藻:外界串珠藻(Batrachos-permum ectocarpum)和美芒藻(Compsopogon spp.)。但是随着旅游区的开发,如今那里的红藻几乎绝迹。山西太原晋祠也有外果串珠藻生长,1994年去调查时尚有部分存在。1995年由于泉水枯竭,已经消亡。可以设想那些正在进行开发的泉源(旅游或饮料),如果不注意对泉源环境的保护,那么藻类和其他泉水生物也可能面临同样的厄运。 在其他生长大型淡水藻类的水体中,也往往由于人类活动引起环境变化,招致大型淡水藻类的消失,如江苏阳澄湖,湖中大型轮藻植物出现成片死亡。又如武汉东湖中的原来主要藻类——鼓藻类(desmids),它们主要生长在清洁的水体中,但自70年代以来由于富营养化过程的加剧,逐渐被蓝藻、绿球藻等耐污藻类所取代。类似的情况,已是十分常见。 (2)物种多样性结构受破坏的状况 在正常情况下,一个生态系统(特别是水生生态系统)中,藻类群落的物种结构保持着良好的多样性状态,即种类多,但每个种的个体不多,这时藻类群落发挥出良好的生态效益——保持水质良好状态,且水产丰富。但是当水生生态系统发生逆向转化——受重金属污染或高度富营养化时,藻类群落物种结构的多样性被破坏,某些物种超常生长而导致有害的赤潮(海洋中)或水华(淡水中)发生,并造成管道阻塞,水质恶化,危及渔业生产,甚至出现鱼类中毒现象。随着工业化和城市化进程的加快,这种严重的环境问题已屡见不鲜。中国常见的能形成有害水华的藻类有:蓝藻,常有毒,其中主要的是微囊藻(Microcystis),还有鱼腥藻(Anabaena)、项圈藻(Anabaenopsis)、颤藻(Oscillatoria)、束丝藻(Aphanizomenon)等,它们在中国许多地方都有大面积的发生,危害很大;小定鞭藻(Prymnesium parvum),属定鞭藻类,有毒,它们的水华已引起多起养殖鱼类的中毒事件;硅藻,也偶有大面积发生,其中以1991年冬春之交,湖北省汉江发生的约200km范围的硅藻水华——梅尼小环藻(Cyclotella meneghiniana)最为典型,这次水华造成很大危害,严重地影响了武汉市和沿江地区的工业生产和居民生活。 3、中国淡水藻类的保护 从上述可知,中国淡水藻类资源虽很丰富,但目前已受到严重的威胁,如不及时采取措施进行保护,许多珍稀种类可能很快灭绝。特别应该指出的是,当前人们对生物多样性保护的注意力主要放在大型动、植物上,对像藻类这样的微型生物很少注意,这一情况必须改变。在保护大型动、植物的同时,应加强对小型植物的保护。 地 衣 1、中国地衣的多样性 地衣是一群特殊的真菌,这群特殊真菌通常只是与藻类或蓝细菌处于互惠共生的生态系统中才能生存于自然界。因此,地衣本身也是共生生态系统多样性的体现。全世界迄今已知的地衣物种约20000种,而中国还不到2000种。就在这2000种中约200种为中国所特有。然而,无论是全世界或中国实际存在的地衣物种远不止这个数字。尤其是中国地衣物种多样性的调查研究才刚刚起步。 2、中国珍稀濒危地衣及其受威胁状况 由于大气污染和森林采伐,中国许多地方地衣多样性面临威胁。依存于森林树皮附生的中国及东亚特有种,如黄袋衣(Hypogymnia hypotrypa)、粉黄袋衣(H. hypotrypella)、霜袋衣(H. pruinosa)、蜡光袋衣(H. laccata)、横断山袋衣(H. hengduanensis)以及云南石耳(Umbilicaria yunnana)等种类的生存都面临着威胁。因为,它们的兴衰存亡与森林生态系统多样性的兴衰存亡息息相关。如产于云南丽江和台湾阿里山松林中的中国特有附生种中华疱脐衣(Lasallia mayebarae)在系统演化上具有重要意义。然而,在云南丽江,这种世界珍稀物种已被森林火灾所吞噬。随着旅游业的大规模发展,特产于华山岩石上的世界珍奇地衣华脐鳞(Rhizoplaca huashanensis)的生存也面临威胁。此外,在抗癌和抗艾滋病毒方面具有潜力的东亚食用地衣美味石耳(U. esculenta)也因无节制的采收与买卖而在中国庐山等地濒临绝迹。若不采取必要的保护措施,在日用香料工业中颇受青睐的扁枝衣(Evernia mesomorpha)和丛枝树花(Ramalina fastigiata),与抗前列腺炎药物有关的戴氏石蕊(Cladonia delavayi)以及在降血压方面有效的地茶(Thamnolia vermicularis)和雪地茶(Th. subuliformis)等地衣的生存也逃不脱因无节制采收与开发所带来的厄运。 3、对地衣的保护 由于人类对地衣本质的认识经历了一个漫长的过程,在开发利用方面,地衣尚处于“未开垦的处女地”状态。因而,它是一个潜力很大的生物资源宝库。此外,地衣在自然界生长极为缓慢,加强对地衣的保护以便可持续利用已是我们所面临的迫切任务。 保护地衣多样性除了必须保护它赖以生存的森林生态系统多样性以外,应注意以下保护和可持续利用的措施: (1)对于日用化工香料、药用和食用地衣资源应采取分区、按年、有计划、有节制地轮换采收。 (2)对于在科学上有重要意义的世界珍稀物种,如陕西华山的华脐鳞,云南丽江的中华疱脐衣,以及庐山的美味石耳等中国和东亚特有种,应选择合适地段,建立珍稀地衣保护小区加以保护。 (3)对上述一些重要地衣同时还应采取菌、藻分离真培养,进行室内保存。对地衣物种进行多层次的系列保护措施是地衣物种多样性保护和可持续利用的重要方向。 (4)加强对中国地衣物种多样性的调查、采集、分离、培养和研究,以便在地衣多样性遭受破坏之前使之受到保护,研究和可持续利用。苔 藓 1、苔藓植物的多样性 中国的苔藓植物十分丰富。全世界有苔藓植物23000种,中国有2200种,占全世界的9.1%。 中国苔藓植物的特点是: (1)特有类群丰富。根据近几十年调查的结果,仅见于中国的特有苔藓属和主要分布于亚洲东部(仅少数涉及邻近地区)的东亚特有苔藓属共35个,占中国苔藓植物属数的7.09%。它们共含有48个种、亚种或变种,占中国苔藓植物种总数的2.2%(表1)。这些特有属、种在中国西南部横断山区、长江流域中游山区和东南沿海山区存在3个分布中心(表2); (2)在系统发生上居关键位置的类群多,如原始类型藻苔目(Takakiales)藻苔科(Takakiaceae)藻苔属(Takakia)的两个种;藻苔(T. lepidozioides)和角叶藻苔(T. ceratophylla)在中国西藏地区的察隅、波密及米林县的高寒山地都有发现; (3)热带、亚热带成分占优势。 3、苔藓植物的保护 苔藓植物除了科学价值外,还有很重要的经济价值。在药用方面,苔藓作为“清热解毒”的中草药已有数百年历史。明朝李时珍在《本草纲目》中就记载了金发藓(Polytrichum commune)和暖地大叶藓(Rhodobryum giganteum)等,暖地大叶藓长期以来在中国西南地区被称作“茴心草”,用来治疗心血管病。 传统上,泥炭藓属(Sphagnum)植物或泥炭一直是花卉、苗木栽培或移植的重要包扎材料和园艺肥料,迄今尚无更佳的替代物。 中国历来是世界上五倍子出口的主要国家之一。经过近半个世纪的研究,中国科学家发现,在五倍子生产周期中,苔藓植物作为五倍子蚜虫的冬寄主是五倍子增产不可缺少的一个环节。迄今为止,至少已发现有约20种苔藓植物可作为五倍子蚜虫的冬寄主植物。 此外,苔藓还是监测环境污染的良好指示植物。苔藓与地衣对大气中的SO2,CO和HF反应极为敏感。在中国,钟帽藓(Venturiella sinensis)、高领藓(Glyphomitrium humilli-mum)和兜瓣耳叶苔(Frullania muscicola)等均系常见的树干附生种类,它们对大气污染有较强的敏感性,可在环境监测方面加以利用。 总之,苔藓植物与人类的生存有密切的关系,对它们的保护我们必须给以高度的注意。蕨类植物 1、中国蕨类植物的多样性 全世界有蕨类植物10 000~12 000种,中国有2 200~2 600种,占世界种数的22%。由于中国地域广大,自然条件复杂多样,除了热带少数科属外,中国拥有的科属数几乎占世界的95%,这说明中国的蕨类植物有极高的多样性。 中国分布有在探讨物种进化系统问题上十分重要的种类,如原始类群裸蕨纲的松叶蕨(Psilotum mudum)、天星蕨(Christensenia)。有些属如光叶蕨(Cystoathyrium)、中国蕨(Sinopteris),其分布区狭小,为中国特有,它们的发现对研究该科中属的演化关系有一定意义。而在四川东部长江沿岸发现的圆肾铁线蕨(Adiantum reniforme),其原产地在大西洋的Madeira群岛。中国变种荷叶铁线蕨(Adiantum reniforme var. sinense)的出现,为研究间断分布及中国和非洲蕨类种的关系提供了很好的材料。能生长在海拔4350m高山寒冻荒漠的严酷环境中的玉龙蕨(Sorolepidium glaciale)是研究蕨类形态和生态条件关系的重要属种。仅产中国西南的湖南石灰岩壁的荚囊蕨(Struthiopteris eburnea)是典型的石灰岩钙质土的重要种属。 根据不完全统计,中国特有的蕨类植物有500~600种,占已知中国蕨类植物的25%左右,重要特有属及代表种见表1。 2、蕨类植物受威胁和濒危状况 随各地区植物考察的深入,不断有蕨类植物新种被发现,但与此同时也有一些种由于环境改变或人为破坏而消失或濒临灭绝(表2)。除上面提到的特有和濒危属种(表1和表2)外。还有些种类虽然不限产中国,但在中国仅局部地区有分布,如鹿角蕨(Platycerium wallichii)仅产靠近缅甸边境的盈江,而埃及苹(Marsilea aegyptica)仅产新疆的局部水域。像这些种类的个体数量不多,分布区狭窄,如不保护,很易绝灭。类似的濒危种类还有很多,估计约占中国蕨类总数的30%左右,其中重要的有101种(表3)。 导致蕨类植物濒危有以下多种原因: (1)森林破坏,造成空气湿度降低,以及地下水位下降,使原有生态环境改变,影响植物种的生存和繁殖,如1963年在四川二郎山团牛坪海拔2450m处林下发现的光叶蕨,1984年专程前往该地,发现森林消失,气候干燥,只在灌丛中找到一株。 (2)工农业建设事业的发展使局部地区一些植物种消失,如中华水韭,荷叶铁线蕨。 (3)由于对一些药用及观赏植物只宣传其价值,而不强调保护的重要,使一些蕨类植物遭受毁灭性的摧残,如鹿角蕨近年已难见到。 (4)旅游区对一些小型稀少植物不加保护,致使其遭践踏而无法生长,如瓶儿小草(Ophioglossum thermale)。 3、加强对蕨类植物的保护 蕨类植物与人们的生活有密切关系,它们之中很多种是传统的中药和民间草药,约占全部种类的10%。如贯众(Cyrtomium fortunei)、海金沙(Lygodium japonica)、骨碎补(Davallia barometz)能够健骨补肾,还有绵马鳞毛蕨(Dryopteris crassirhizoma)和石韦(Pyrrosia)等。又如金毛狗脊蕨(Cibotium baronetz)具有补肝肾,强腰膝的功效,近年来出口需求量很大,每年超过百吨。虽然这个种分布较广,也不能不限量出口加以保护。蕨类植物多为阴生,叶质坚厚,宜作观叶植物及插花的切叶材料。还有少数种类如菜蕨(Cal-lipteris esculenta)、蕨(Pteridium aquilinum var. Latiusculum)、荚果蕨(Matteuccia struthiopteris)等的拳卷叶芽,加工后可作蔬菜并出口;满江红(Azolla imbricata)的叶下具有和蓝藻中的念珠藻共生结构,可固定空气中的氮,是水稻的优良绿肥。总之,蕨类植物与其他绿色植物一道共同创造了地球表面人类生存所必需的环境条件。因此,加强对蕨类植物的保护是我们不可推卸的责任。首先,对急需保护的一些稀有濒危种类应建立专门的保护区,如贵州赤水的桫椤自然保护区。其次,对某些特殊植物因建设需要不能保证在原地生存,如长江三峡工程的启动,受威胁的荷叶铁线蕨需要在相同或相近的气候土壤环境条件的安全地点建立试验场,促使其能在野生条件下易地繁衍。同时加强宣传,提高广大群众和干部对生物多样性保护的认识,禁止对某些有经济价值蕨类植物的滥采乱挖也很重要。裸子植物 裸子植物是原始的种子植物,其发生发展历史悠久。最初的裸子植物出现在古生代,在中生代至新生代它们是遍布各大陆的主要植物。现代生存的裸子植物有不少种类出现于第三纪,后又经过冰川时期而保留下来,并繁衍至今的。据统计,目前全世界生存的裸子植物约有850种,隶属于79属和15科,其种数虽仅为被子植物种数的0.36%,但却分布于世界各地,特别是在北半球的寒温带和亚热带的中山至高山带常组成大面积的各类针叶林。 1、中国裸子植物的多样性 中国疆域辽阔,气候和地貌类型复杂。在中生代至新生代第三纪一直是温暖的气候,第四纪冰期时又没有直接受到北方大陆冰盖的破坏,基本上保持了第三纪以来比较稳定的气候,致使中国的裸子植物区系具有种类丰富,起源古老,多古残遗和孑遗成分,特有成分繁多和针叶林类型多样等特征。 据统计,中国的裸子植物有10科34属约250种,分别为世界现存裸子植物科、属、种总数的66.6%、41.5%和29.4%,是世界上裸子植物最丰富的国家。在中国的裸子植物中有许多是北半球其他地区早已灭绝的古残遗种或孑遗种,并常为特有的单型属或少型属。如特有单种科——银杏科(Ginkgoaceae);特有单型属有水杉(Metasequoia)、水松(Glyptostrobus)、银杉(Cathaya)、金钱松(Pseudolarix)和白豆杉(Pseudotaxus);半特有单型属和少型属有台湾杉(Taiwania)、杉木(Cunninghamia)、福建柏(Fokienia)、侧柏(Platy-cladus)、穗花杉(Amentotaxus)和油杉(Keteleeria),以及残遗种,如多种苏铁(Cycas spp.)、冷杉(Abies spp.)等。 中国的裸子植物虽仅为被子植物种数的0.8%,但其所形成的针叶林面积却略高于阔叶林面积,约占森林总面积的52%。在中国东北、华北及西北地区的针叶林中裸子植物物种较少,在西南地区针叶林中则有丰富的裸子植物物种。在华南、华中及华东地区除原生针叶林外,更常见的是大面积人工杉木林、马尾松林和柏木林。 2、中国裸子植物面临的威胁及其保护问题 虽然中国具有极为丰富的裸子植物物种及森林资源,但由于多数裸子植物树干端直、材质优良和出材率高,所以其所组成的针叶林常作为优先采伐的对象,使利该资源正在受到强烈的人类活动的威胁和破坏。如50年代中国最大的针叶林区——东北大、小兴安岭及长白山区的天然林被不同程度地开发利用,60年代至70年代另一大针叶林区——西南横断山区的天然林又相继被强烈采伐,仅在交通不便的深山和河谷深切的山坡陡壁,以及自然保护区内尚有天然针叶林保存。华中、华东和华南地区,因人口密集和经济发展的需求,中山地带的各类天然针叶林多被砍伐,代之而起的是人工马尾松林、杉木林和柏木林。随着各类天然针叶林采伐和破坏,原有生态环境发生改变,加快了林下生物消失和濒危的速度。同时,具有重要观赏价值和经济价值的裸子植物亦破坏严重,如攀枝花苏铁(Cycas panzhihuaensis)、贵州苏铁(C. guizhouensis)、多歧苏铁(C. multipinnata)和叉叶苏铁(C. micholitzii)均在新发表或新的分布点发现后就遭到大肆破坏。三尖杉(粗榧)属(Cephalotaxus)和红豆杉(紫杉)属(Taxus)植物自60年代和80年代末至90年代初发现为新型抗癌药用植物后,就立即遭到大规模采伐破坏,使资源急剧减少。 中国有平均海拔4500m以上的巨大青藏高原,也有广阔的平原低地,山岭重叠、河川纵横、气候多样、地质古老,这些是决定中国生物多样性丰富多彩的主要因素,在被子植物方面表现最为清楚,中国被子植物多样性至少有以下三个特点, (1)生态类型齐备 各种生活型的植物从乔木、半乔木(如梭梭属(Haloxylon))、灌木、半灌木(如沙拐枣属(Calligonum))、小半灌木(如蒿属(Artemisia))、直到多年生草和一年生草,无不具有。生态类群方面,从高山冻原植物(如多瓣木(Dryas octopetala)、松毛翠(Phyllodoce caerulea))到热带雨林种类;从超旱生荒漠植物到潮湿低地的湿生、水生种类;从高寒风大环境的青藏高原垫状植物到华南热带海滨的红树林,各种类型都有代表。 各个气候带都有大量代表科属,例如,桦木科(Betulaceae)、壳斗科栎属(Quercus)的落叶树种,以及杨柳科(Salicaceae)、忍冬科(Caprifoliaceae)、小檗科(Berberidaceae)等是温带的代表;樟科(Lauraceae)、木兰科(Magnoliaceae)、山茶科(Theaceae)、壳斗科的常绿树种,金缕梅科(Hamamelidaceae)以及冬青科(Aquifoliaceae)、五加科(Araliaceae)、蓝果树科(Nyssaceae),还有单种的连香树科(Cercidiphyllaceae)和水青树科(Tetracentraceae)等是亚热带的代表;至于中国热带森林中包含的科就更多了,常见的科有龙脑香科(Dipterocarpaceae)、番荔枝科(Annonaceae)、橄榄科(Burseraceae)、山榄科(Sapotaceae)、楝科(Melisceae)、藤黄科(Guttiferae)、使君子科(Combretaceae)、天料木科(Samydaceae)、大戟科(Euphorbiaceae)和四数木科(Datiscaceae)等。 (2)原始古老成分很多 在植物系统学研究中,被认为是比较原始的或早期发生的被子植物类群,在中国分布不少,有些仅仅分布于中国。中国的木兰科(Magnoliaceae)、毛茛科(Ranunculaceae)、水青树科、连香树科、三白草科(Saururaceae)、金粟兰科(Chloranthaceae)、金缕梅科和木通科(Lardizabalaceae)等科的植物,在研究被子植物的起源和系统发育方面的重要性,早已为中外学者所公认。近年来,中国在被子植物化石的发现和研究方面取得了丰硕的成果,这些成果对于揭示被于植物的物种多样性,以及揭示被子植物的系统发育,都有十分重要的意义。 (3)特有类型极其丰富 中国被子植物有极其多种多样的分布区类型,其中特有类型所占比重极大。到目前为止,统计中国被子植物持有属共有246个,特有种约17000种。古老孑遗种伯乐树(Bretschneidera sinensis)、连香树(Cercidiphyllum japonicum)、领春木(Euptelea pleiospermum)、昆栏树(Trochodendron aralioides)、银缕梅(单氏木)(Shaniodendron subaequalum)、水青树(Tetracentron sinensis)、半日花(Helianthe-mum songoricum)、四合木(Tetracena mongolica)、鹅掌楸(Liriodendron chinensis)和珙桐(Davidia involucrata)等都是中国特有的例子。这些植物的研究对于认识中国乃至世界被子植物的系统发育和物种多样性形成的历史过程都是极为重要的。 中国被子植物特有属、种主要分布于秦岭-大别山一线以南,横断山脉以东的东南部地区,其中又有三个特有属、种分布相对集中的待有现象中心:(i)川东-鄂西-湘西北中心,这里的被子植物特有木本属几乎均为落叶乔木或灌木,具有温带性质;(ii)川西-滇西北中心,即横断山脉南段,这里的草本属在全部属中占的比例较高,被子植物的木本属几乎全为落叶乔木或灌木,青藏高原的快速和强烈隆升使本区产生大量新特有种,大大丰富了中国被子植物的多样性;(iii)滇东南-桂西中心,由于地理位置偏南,处于北回归线附近,居泛北极植物区和古热带植物区的分界线上,其乔木持有屑中几乎一半为常绿植物, 特有藤本届全部为木质藤本植物,它们所隶屑的科均为热带分布的科,显示出明显的热带性。 3、大力加强对中国被子植物的保护 被子植物在大型植物中数量最多,而且与人类的衣、食、医药、工业原料等关系最为密切。被子植物大量灭绝无疑会对人类造成很大的威胁,因而我们必须格外重视对被子植物的保护。为了有效保护它们,必须研究它们受威胁的方式、程度和灭绝过程,从而制定合理的保护策略。在这方面,进行种群存活力的分析(PVA),确定最小能存活种群(MVP)是核心内容。 在目前尚无条件对每一个种进行深入的PVA分析的情况下,把保护的范围适当扩大是有必要的,否则,一个种灭绝以后,就再也不能挽回了。

实验室围绕上述国内外相关学科领域的发展趋势和面临的国家重大需求,共承担科研究课题134项,其中主持的973国家重大基础研究项目2项,它们分别是湖泊富营养化过程与蓝藻水华暴发机理研究(2002年启动,2800万元,首席科学家刘永定研究员)和重要养殖鱼类品种改良的遗传和发育基础研究 (2004年启动,2500万元,首席科学家桂建芳研究员),主持的863重大水专项2项,它们分别是受污染城市水体修复技术与工程示范( 2003年启动,2583万元,首席科学家吴振斌研究员)和受纳湖湾污染负荷有效削减和生态系统重建技术与工程示范(2005年底启动,2000万元,首席科学家宋立荣研究员),还主持973课题3个,863课题6个,杰出青年基金3项,重点基金6项和欧盟项目1项等。这些项目的承担体现了实验室在国内外相同学科领域的地位和在国家科技发展和经济建设中的作用,同时也为实验室的学科发展和自主创新提供了必要条件。实验室共发表SCI收录论文247篇,并有相当多的论文被本学科领域国际顶尖级杂志接受发表,如SCIENCE,PNAS,DEV. BIOL.,MOL. BIOL. EVOL.,J. VIROL.等都发表有水生所完成的论文;发表的论文被国际同行广为引用,据不完全查证,其中105篇SCI论文被SCI刊源论文引用353次。同时,还主持编写出版著作8本,获授权专利23项。通过研究实践和自主创新,一批在理论上有重大突破或在应用上有广阔前景的研究成果已经形成。如2005年已获得的国家科技进步奖二等奖的重大成果长江中、下游湖泊群渔业资源调控及高效优质模式,采用生物操纵和生态对策原理,系统探讨了湖泊无公害渔业的可行途径及主要工艺,提出了湖泊小型鱼类、食鱼鱼类生产力动态估算方法,建立了湖泊鳜鱼规模化养殖、河蟹生态养殖和团头鲂增殖等技术,2000-2004年在长江中下游600多万亩湖泊推广,增加产值超过20.5亿元;2002年获湖北省科技进步奖二等奖的热带、亚热带区域水质改善、回用与水生态系重建生物工艺学对策研究,依据生态学原理,将垂直流构建的人工湿地用于中小城市污水的综合治理,在水环境污染治理方面有广阔的应用前景;2003年获湖北省自然科学奖一等奖的银鲫两种生殖方式的遗传基础及其育种意义,首次以确凿的分子遗传证据证明银鲫存在雌核生殖和两性生殖两种不同的生殖方式,并阐明了其遗传基础,取得了一系列的新发现和新认识,发表的论文广为引用,并收入国际知名专著;2003年获湖北省科技进步奖一等奖的异育银鲫营养、饲料与投喂技术,根据鱼类能量学研究结果,研制出高效、无公害、无污染营养饲料,建立了异育银鲫的合理投喂模式,具有明显的环境和经济效益;2004年获湖北省自然科学奖二等奖的重要水产动物病毒病原的鉴定及致病机理研究,在建立和筛选到一批用于病毒增殖的水产动物细胞的基础上,从患病的鳖、蛙、鳜鱼和牙鲆的组织中分别分离到相应的病毒病原,并对这些病毒的病原性质、理化特性、分子结构、致病机理及其免疫应答等多方面进行了系统研究;2004年获总装备部全军武器装备科技进步二等奖的空间飞行环境的生物学效应研究,发现重复再搭载仍然会导致性状分离等新的空间生物学效应,发现质膜、钙离子、细胞储存产物(甘油)共同作用于重力感受、传导和响应的实验证据,设计并生产出进行空间生物学研究的通用生物培养箱;2005年获湖北省自然科学奖二等奖的中国土壤藻的研究,实现了荒漠藻人工大量培养,发明了干旱区微藻固沙技术,首次完成了利用荒漠藻固定野外流沙的试验研究,首创性地开辟了藻-草-灌-乔的荒漠化综合治理新途径;2005年获湖北省科技进步奖二等奖名特优淡水鱼养殖技术丛书,将名特优鱼类养殖品种和技术介绍给广大养殖户,促进了名特优淡水鱼类的健康养殖及其规模化养殖,带动了水产行业科普作品的创作和发展,是科研服务于农村和农民的桥梁和纽带。这些成果有的解决了我国面临的淡水养殖与水环境保护的矛盾问题,有的推动了鱼类发育遗传学和水生病毒学以及渔业生物技术的进步和发展,有的解决了我国城市受损生态系统恢复和重建的技术难题。此外,本实验室在世界上率先开展转基因鱼研究,并一直处于该研究领域的前列。培育出具有完全自主知识产权的快速生长转基因鱼家系;首次系统完成了转基因鱼大规模养殖试验,建立了高效、安全的养殖模式。在科技部组织的现场鉴定会上,由包括三名院士组成的专家组一致认定:本项目的完成,使我国在转基因鱼的理论研究和应用前景方面居国际领先水平,为转基因鱼的商品化提供了科学依据。国家科技部等主编出版的《中国生物技术发展报告》认为我国转基因鱼育种处于国际领先水平。针对转基因鱼的生态安全,本实验室创造性的提出了通过构建人工模拟湖泊,在受控隔离的生态系统中进行转基因鱼生态安全评价的策略,自行设计并构建了目前世界上规模最大的转基因鱼生态安全研究人工模拟试验湖泊,全面评价转基因鱼的生态安全。在转基因鱼的遗传生态安全控制策略方面,本实验室取得具有战略指导意义的研究成果。采用反义转基因技术,研制获得性腺完全不发育的转基因鱼。迄今只有本实验室可以通过转基因技术,成功控制鱼类性腺发育。相关研究结果被遴选为第5届国际鱼类内分泌学学术研讨会大会报告,并分别申请了中国和美国专利。与此同时,本实验室还首次提出组织特异性的两性互补外源基因剔除概念,并首次建立了鱼类转植基因定点整合技术,实现了鱼类性腺中的转植基因剔除。在鱼类抗病毒基因细胞模型研究方面,应用差减技术克隆灭活病毒感染鱼类培养细胞诱导的差异表达基因,已鉴定出一批参与鱼类抗病毒和免疫反应的基因,尤其是干扰素系统基因。自2003年底以来,已相继发表论文10余篇,受到国际同行高度关注,如鲫鱼的类-PKR基因于2004年10月在《鱼类和贝类免疫学》发表后,很快被评为该刊的热点论文之一,并已被他引4次,如德、美三家实验室联合发表在《PNAS》上的论文在评价其研究目的时说:这里,我们对一个与哺乳类PKR最相近的来自于斑马鱼的基因进行鉴定和特征分析,该基因的预期产物在N-端含有Z-DNA结合结构域,而不含dsRNA结合结构域。一个类似的基因最近在鲫鱼中已被报道。这些发现支持Z-DNA结合结构域在鱼类抗病毒应答中起了重要作用。在水生态毒理学和生物监测方面,已形成了一系列环境监测和评价技术的规范;建立了我国第一个符合国际标准的二恶英研究专用实验室,按照国际标准对二恶英进行灵敏、准确的检测;承担了国家和地方委托的数十个环境影响评价项目;多次举办环境生物学监测及水污染治理的国内国际培训班,培养了大批环境生物学监测与环境影响评价技术人员。在水污染控制技术与治理工程示范方面,开展了氧化塘与污水净化资源化生态工程及相关技术研究;在内污染防治生态工程技术和湖区生态优化对策等方面取得了重要的成果;研发的复合垂直流构建湿地系统为主的可持续利用水质管理工艺及对策,研究成果已在德国、奥地利和中国武汉、上海、深圳等地推广应用;围绕城市受污染水体的生境改善、生态系统结构优化与系统稳定等问题,研发和集成了水生植物定植、湖滨人工湿地、原位水质净化、藻类控制、基底修复、水力调度等一批水质改善技术,形成以水力调度和水生植物恢复与重建相结合的城市受污染水体修复技术方案,研究成果不仅在示范工程得到应用,而且在武汉新区的规划和建设、六湖连通工程的实施中得到广泛应用,同时为全国其他类似地区水体修复提供借鉴。围绕直接威胁到人类健康和生存的蓝藻毒素,我们从基础和应用两方面开展了研究。在基础研究方面,系统地研究了微囊藻毒素对动物、植物和其他藻类的毒性效应,此项研究加深了对微囊藻毒素环境风险的认识,为制定饮用水和水产品中的毒素阈值提供了科学依据;开展了微囊藻毒素对于水生动植物和其他藻类的生态效应的研究,发现了一种能够吞噬微囊藻并降解其毒素的金藻,且这种金藻具有鉴别产毒和非产毒藻类的能力,此项研究工作具有重大的理论和应用价值。在应用研究方面,建立并完善了蓝藻毒素及其分析技术体系,研制出的具有我国自主知识产权的微囊藻毒素标准品及微囊藻毒素ELISA检测试剂盒在国内占据了一席之地,打破了我国藻毒素纯品紧缺及检测方法不完善的尴尬局面。微囊藻毒素ELISA试剂盒已广泛应用于我国环境监测部门、自来水公司、科研院所,在创造了一定经济效益的同时,为我国尚缺的微囊藻毒素国家标准检测方法的制订奠定了基础,为建设部颁布的《城市供水水质标准》中对微囊藻毒素将于2006年6月起进行检验的要求提供方法学依据。与世界上从事藻类学和藻类生物技术研究的机构相比较,本实验室具有全面、系统而且相互衔接的特征。我们的研究覆盖了系统分类、生理生化、分子遗传和环境生物学4个层次。在基础研究方面,有关微囊藻毒素对动物、植物和其他藻类的生态效应的研究与国外同类研究相比是较为突出的;有关蓝藻适应力的遗传学研究在选题和研究方法上能够与国外生物学主流相接轨,发现了一些蓝藻生存适应或细胞分化必需的新基因;鞘藻目的系统学依然是我所藻类学研究的特色之一。在应用研究方面,对于荒漠藻类在生物结皮中作用的研究和人工结皮技术的开发达到国外同类研究水平;发展了葛仙米优良藻种筛选和培养技术,在我国率先实现规模化养殖。底栖动物生态研究旨在定量阐明底栖群落的结构和功能,从而为底层系统调控提供操作依据。在经济底栖动物方面,首次建立了以实现河蟹最大持续产量为目的的放养量模型,2005年底,鉴定专家认为该项成果在河蟹增殖领域居国际领先水平;区域湖沼学的研究致力于运用比较湖沼学的方法和预测生态学的理论探讨泛滥平原生态系统的宏观规律。开展长江中下游富营养湖泊的比较湖沼学研究,旨在定量揭示大尺度上富营养化机理。同时,开展长江江湖复合系统的生境破碎过程与对策研究,以期提出整体保护长江水系生物多样性的战略对策。随着人口的增加,对水产品的需求量在增加,水产养殖也迅速发展。同时,随着社会的进步,人们对环境意识的加强,水产发展越来越面临食物安全、食品安全和环境安全的挑战。但是由于对水产养殖尤其是集约化养殖中水产动物的营养学、饲料技术和养殖技术等的研究在我国起步较晚,导致水产养殖出现效益低、饲料浪费、环境污染、产品质量差等问题,而这些问题产生的根本就是对其营养需求、营养素利用、饲料配方等有关水产动物对环境因子的反应不清楚造成的。针对这些问题,从基础入手,研究水产养殖动物的营养需求、蛋白源利用、投喂技术、能量学利用模式等,为无公害水产养殖提供理论基础。有关鱼类的营养学研究基本上达到国际同类水平,在鱼类能量学模型、补偿生长等方面居国际前沿。本实验室对国家对水产健康发展的根本需求,研究结果不仅可以具有一定的理论意义,而且对指导饲料配方、水产养殖均有重要的意义。部分研究结果表明,通过合理的饲料配方和投喂技术改进,可以明显地节约饲料,降低对环境的氮磷排放,降低养殖成本,减少渔业污染。水环境工程示范在全国产生了重大影响,如滇池蓝藻水华污染控制技术研究课题受到国家领导人的高度关注,课题通过验收后,路甬祥院长发来贺信;武汉新区水专项示范工程已得到科技部和地方政府的肯定,科技部李学勇副部长在视察时说,搞水污染治理只有在蓝藻水华最严重的地方做才最有意义,你们有一支队伍在这里,做出了效果,国家要继续支持,你们要继续做下去。针对水环境和水生生物安全提出的重大建议也引起了国家领导人的高度重视,如为《2001高技术发展报告》第五章生物技术对社会的影响撰写的开篇文章《转基因安全与对策研究》,提出了转基因安全问题的三条对策建议;2004年,为中共中央党校撰写了理论学习材料转基因及其安全性,阐述了转基因研究的起源及发展,分析了转基因安全争论的实质,提出了如何正确认识转基因及其安全性的思路。培育的鱼类品种支持地方政府组建了国家良种场,形成了明显的社会经济效益。实验室的国际合作渠道不断拓宽,已成功主办了水环境保护与水污染治理国际培训班 等8次国际和多边学术会议,有10多人次在国际学术组织中任职,与德国、日本、英国、法国、欧盟等研究机构保持着长期友好的合作关系,组织承担并完成了1项欧盟项目。国际合作形式也发生了深刻变化,由我室研究人员出国接受培训、攻读学位或作博士后研究到外国人来我室接受培训、攻读学位或作博士后研究。总之,实验室全体研究人员坚持解放思想,开拓创新,扎实工作,积极面向国家需求和国际科学前沿,辛勤探索淡水生态与生物技术前沿领域的难点和热点问题,努力寻求保护健康水环境和发展可持续渔业的理论和技术,研究工作取得了重大进展;与此同时,实验室也全面完成了更新改造,依托单位中国科学院水生生物研究所投资1400多万元,已基本建成了生态学技术研究平台和分子生物学技术研究平台;并通过研究人员的不断引进和更新,实验室已有50岁以下研究员15人,国家杰出青年基金资助者5人;中科院百人计划入选者6人,入选国家百千万人才工程3人,通过课题开放等措施,有40多位高级访问学者来室合作研究,进室博士后20多人,一支年龄结构合理、知识结构优化、业务水平较强的高素质人才队伍已经形成。实验室在国内外相同学科领域的地位和在国家科技发展和经济建设中的作用得到了明显增强。

免疫学研究进展论文

免疫学是研究生物体对抗原物质免疫应答性及其方法的生物-医学科学。免疫应答是机体对抗原刺激的反应,也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程。 早在1000多年前,人们就发现了免疫现象,并由此发展起来对传染病的免疫预防。中国人首先发明了用人痘痂皮接种以预防天花,并且在十五世纪中后期的明朝隆庆年间有较大改进,并得到广泛的应用。后来,这一伟大发明传播到日本朝鲜、俄国、土耳其和英国等许多国家。后英国医生琴纳据此研究出用牛痘菌预防天花的方法,为免疫学对传染病的预防开辟了广阔的前景。全世界能在20世纪70年代末消灭天花,接种牛痘菌发挥了巨大作用。 19世纪末,法国化学家、微生物学家巴斯德于研究人和动物的传染病时,分析了免疫现象。并在琴纳的启发下,他发明用减毒炭疽杆菌苗株制成疫苗,预防动物的炭疽病;用减毒狂犬病毒株制成疫苗,预防人类的狂犬病。 著名动物学家梅契尼科夫在长期研究昆虫和动物细胞吞噬异物的现象后,于1883年指出体内的白细胞和肝、脾组织中的吞噬细胞具有吞噬和消化细菌的能力。德国细菌学家、免疫学家贝林于1890年发现免疫血清中有抗白喉毒素的抗毒素存在,日本细菌学家北里柴三郎也发现抗破伤风毒素的抗毒素,两人共同研究血清疗法成功,对治疗白喉和破伤风患者取得良好效果。 从此,人们开始探讨免疫机制,把细胞的吞噬作用和抗毒素的中和作用看成是特异性免疫的根据,并逐步开展细胞免疫和体液免疫两大学派的争鸣。 细胞免疫学派的首领是梅契尼科夫,体液免疫学派的首领是德国细菌学家埃尔利希。埃尔利希用生物化学方法研究免疫现象,特别是以蛋白质化学和糖化学作为基础,探讨抗原和抗体的本质及其相互作用,于1896年提出抗体形成的侧链学说,这一学说直到今天还具有实际意义。两大学派的争鸣促进了免疫学的发展。 到20世纪60年代,对体液免疫的研究已经达到分子生物学的水平,已经弄清抗体的分子结构和功能。同时,对细胞免疫的研究也取得了明显的进展,过去认为小淋巴细胞是处于衰老终末期,而现在已肯定它是免疫系统的一大类具有免疫活性的淋巴细胞,在发挥免疫功能中起着重要作用。 此后人们进一步阐明了小淋巴细胞的结构,以及个体的发生和分化过程,特别是在杂交瘤技术方面取得了突破性的成就,这不仅丰富了一般细胞学的知识,而且为获得单克隆抗体或介质物质开辟了一条新的道路。 许多学者还注意到:当病原微生物入侵的时候,机体一方面能够获得特异性免疫,另一方面也会出现机体免疫损害。自从德国细菌学家科赫研究结核杆菌所引起的迟发型变态反应以来,人们逐步发现不仅细菌及其产物可以引起机体免疫损害,就连异种血清蛋白甚至许多很简单的化学物质再次进入机体,也会使机体组织遭到破坏。 20世纪中期,随着组织器官移植的开展,对移植物排斥、免疫耐受性、免疫抑制、免疫缺陷、自身免疫、肿瘤免疫等进行了深入的研究,认识到胸腺、法氏囊和脾脏在机体免疫功能中的重要意义,认识到过去把免疫过程局限于抗传染免疫的片面性,也认识到免疫应答是既可防御传染和保护机体、又可造成免疫损害和引起疾病的一个生物学过程。也就是说,免疫是生物体对一切非己分子进行识别与排除的过程,是维持机体相对稳定的一种生理反应,是机体自我识别的一种普遍生物学现象。 现代免疫学认为,机体的免疫功能是对抗原刺激的应答,而免疫应答又表现为免疫系统识别自己和排除非己的能力。免疫功能根据免疫识别发挥作用。这种功能大致有:对外源性异物(主要是传染性因子)的免疫防御;去除衰退或损伤细胞的免疫,以保持自身稳定;消除突变细胞的免疫监视。 只有免疫系统在正常条件下发挥相应的作用和保持相对的平衡,机体才能维持生存。如果免疫功能发生异常,必然导致机体平衡失调,出现免疫病理变化。 免疫系统在发挥免疫功能的过程中,识别是个重要的前提。一切生物都具有这种能力。单细胞生物只具有分辨食物、入侵微生物和本身细胞成分等低级的识别功能。脊椎动物的机体免疫系统逐渐完善,不仅具有完整的免疫器官和免疫细胞,而且免疫活性细胞还能产生特异性抗体和琳巴因子,从而准确地识别自己,排除异物以达到机体内环境的相对稳定,这对保护自己、延续种族和生物进化都有重大意义。高等生物的免疫系统充分发展,它对内外环境的各种抗原异物刺激既表现出多样性和适应性,又表现出特异性和回忆性,这对生物的进化过程、生物种系的生存和适应具有重大影响。 新中国成立以来,免疫学在医学上的应用已经有了很大进展。防治传染病的生物制品不仅满足国内的需要,而且支援其他一些国家。近年研制的新疫苗如化学疫苗、乙型肝炎疫苗等,已经接近世界先进水平。中国已经消灭天花,并且基本上消灭和控制了人间鼠疫和真性霍乱,等烈性传染病。脊髓灰质炎、麻疹、白喉、百日咳、破伤风等常见传染病的发病率已经大大降低。 现代免疫学逐步发展成为既有自身的理论体系、又有特殊研究方法的独立学科。它为生物学的研究提供了一些新的手段。 早在20世纪初,人们已经利用免疫学来区分人类的血型。植物分类学很早就应用免疫学的方法。在研究植物和动物的毒素时也采用了免疫学技术。例如,1889~1890年,人们用免疫学技术研究白喉毒素和破伤风毒素,随后又用它来研究植物毒素,如蓖麻毒素、巴豆毒素和动物毒素中的蛇毒、蜘蛛毒。另外,人们很早就利用沉淀反应鉴别动物的血迹。近年发展起来的一些新技术,如放射免疫、免疫荧光和酶免疫等,都为生物学提供了实用的研究手段。 从实质上说,现代免疫学不过是生物-医学的一个分支。但是,随着科学技术的发展,它本身又派生出许多独立的分支学科,例如,与现代生物学有密切关系的分子免疫学、免疫生物学和免疫遗传学,与医学有密切关系的免疫血液学、免疫药理学、免疫病理学、生殖免疫学、移植免疫学、肿瘤免疫学、抗感染免疫学、临床免疫学等。 现在,对免疫学的研究已经达到细胞水平和分子水平,人们正在努力探讨生物的基本生理规律——免疫的自身稳定机制。医学中的许多重要问题,如自身免疫、超敏反应、肿瘤免疫、移植免疫、免疫遗传等,必将得到更好的解决。

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14、医学生阅读状况与行为特点的现状调查——以南方医科大学为例

15、图式理论指导下的医学英语阅读策略探讨

16、医学英语阅读能力的培养探究

17、在医学英语阅读教学中运用图式理论

18、21世纪医学共核英语阅读问题探讨

19、医学文献的检索与阅读

20、医学生英语文学作品阅读情况调查报告

预防医学毕业论文选题

1、公众如何预防新型冠状病毒感染的肺炎

2、 儿童 乙型肝炎疫苗预防接种效果探讨

3、预防新型冠状病毒感染的肺炎口罩使用指南

4、健康 教育 在社区传染病预防控制中的应用效果评价

5、孕前检查预防出生缺陷的优生优育对策分析

6、预防接种薄弱区量化甄别与考核效果分析

7、出生缺陷的相关因素及预防现状分析

8、青少年流行性传染病的控制及预防 方法 研究

9、浅谈煤矿尘肺病预防及粉尘危害防治

10、呼吸道传染病的主要特点及预防控制办法

11、研究学校学生传染病的预防与控制 措施

12、探讨宫血宁胶囊预防药物流产后子宫出血的效果

13、室内装修过程中的职业危害预防

14、社区传染病的预防和控制措施

15、职业性布鲁氏菌病的预防

16、职业性中毒性肾病的危害和预防

17、靖江市儿童家长预防接种服务满意度调查分析

18、高危人工流产术后宫腔粘连的预防疗效观察

19、于计划免疫月龄前发生麻疹的预防措施分析

20、健康教育在儿童保健和预防接种中的效果分析

21、公共卫生管理在传染病预防工作中的作用

22、探讨调查细菌性食物中毒的病原菌与预防对策分析

23、儿童家长预防接种知识知晓情况分析

24、公共卫生监测对传染病预防控制的影响

25、瑞昌市新入学儿童预防接种情况及影响因素分析

26、20x-20x年禽流感流行情况及其监测和预防

27、中国破伤风免疫预防的现状、问题与展望

28、儿童计划免疫预防接种依从性影响因素分析

29、常见肾脏疾病儿童的预防接种

30、流行传染病的控制及预防方法探讨

31、芬吗通在临床中预防术后宫腔粘连的应用效果

32、一例接种卡介苗后疑似预防接种异常反应的分析

33、职业性急性钡及其化合物中毒的预防

医学微生物学论文题目参考

1、PCR方法快速检验HBV

2、人感染埃博拉病毒的研究进展

3、肠道菌群研究方法进展

4、胃肠道微生物及其分子生态学技术研究进展

5、基于血凝素的新型流感疫苗的研究进展

6、肠道菌群影响宿主行为的研究进展

7、理性和科学的态度认识埃博拉

8、新型人感染H7N9禽流感病毒病原学研究进展

9、肠道病毒71型灭活疫苗的小鼠细胞免疫效果

10、基于结构的HIV-1整合酶抑制剂的虚拟筛选

11、结核分枝杆菌免疫逃逸分子机制的研究进展

12、柯萨奇病毒A组16型研究新进展

13、大肠杆菌生物膜的筛选及生长曲线测定

14、肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展

15、微生物菌种保藏方法及标准菌种管理

16、马尔堡病毒形态特征研究

17、乙型脑炎病毒侵染细胞机制的研究进展

18、5种病毒性脑炎相关RNA病毒多重RT-PCR检测方法

19、肠道菌群调节制剂的研究进展

20、适用于分离人肠道中双歧杆菌的选择性培养基

21、益生菌与肠黏膜互作的分子机制研究进展

22、鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗生素治疗研究进展

23、半枝莲总黄酮抗甲型H1N1流感病毒感染的药效学研究

24、轮状病毒感染相关受体的研究进展

25、分子生物学技术在肠道菌群研究中的进展

26、细菌黑色素的合成途径及生物功能研究进展

27、铜绿假单胞菌耐药率与生物膜形成能力之间的相关性分析

28、细菌鞭毛的致病性及其免疫学应用的研究进展

29、人腺病毒的研究进展

30、浅析埃博拉病毒致病机制

31、肠道病毒71型研究进展

32、抗生素对小鼠菌群失调腹泻肠道菌群多样性的影响

33、白念珠菌凋亡诱导研究进展

34、幽门螺杆菌基因分型的研究进展

35、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究进展

36、肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展

37、流感病毒在MDCK细胞中培养的条件优化

38、耐药鲍氏不动杆菌的耐药相关基因检测与聚类分析

39、埃博拉病毒研究文献计量与可视化分析

40、博卡病毒的检测方法概述

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免疫学研究及进展论文

医学毕业论文:医学免疫的中医理论

中医药与现代免疫学有着十分密切的联系,但是,目前二者没能很好的结合与应用。下面是我收集整理的医学毕业论文:医学免疫的中医理论,希望对您有所帮助!

摘要: 随着现代医学、免疫学研究的快速发展和中医药研究的不断深人,中医药与机体免疫功能的研究取得了丰硕成果。同时,由于医学模式的转变和人们崇尚回归自然潮流在全球范围的悄然兴起,中医药通过调整机体免疫状态而在防病治病和养生保健中所起的作用倍受人们关注。

关键字: 医学免疫,中医理论,中药方剂,实验技术,中医药研究。

前言: 现代免疫理论在我国早有记载。早在公元342年,晋葛洪《肘后备急方》中就记载了预防狂犬病的免疫学方法和效果:“疗犬咬人方,乃杀所咬犬,取脑傅之,后不复发。”公元998一1022年宋真宗时代,我国就用接种人痘预防天花,至明朝隆庆年间(1567~1572年)我国对人痘法有了重大改进,同时创造了人体连续传代的方法降低苗种的毒力,此法成为近代免疫学的先导,开了人工免疫方法的先河。我国人痘接种获得成功见于文字记载是公元1007年前后,比英国人琴纳试用牛痘苗预防天花要早700多年。中医学对变态反应的认识也是比较早的,约在公元前3000年的神农氏就曾提出孕妇应忌服鱼、虾、鸡和马肉,认为服用这些东西会引起皮肤溃疡。这对后世认识和预防变态反应有重要意义。中医学对这一问题的认识比西方国家早2000多年。因此,我们有理由相信,我国不仅是免疫学的“故乡”,也为世界免疫学的发展做出了积极贡献。

主要从三方面谈起中医药与免疫学的关系与发展,一是中医理论;二中药方剂;三实验技术。

1.现代免疫与中医传统理论

中医理论的邪正学说、阴阳学说、脏象学说及养生理论都已证明和现代免疫学关系十分密切。

1.1中医学把人体的机能活动及抵御和清除各种有害物质的作用叫“正气”,免疫能力与正气的含义基本上是吻合的,而把破坏人体内部及人体与外界环境相对平衡状态的有害物质叫“邪气”。“正气存内,邪不可干”。而这正是机体的免疫功能。现代免疫学提出的机体免疫系统三大功能(防御功能、自稳功能、监视功能)正是中医邪正学说的`具体化。防御功能是指机体抵御病原生物等“外邪”的功能,自稳功能和监视功能指机体清除“内邪”(如:损伤、衰老、死亡、突变细胞等自身抗原)的功能。

1.2免疫系统不断维持自身平衡的过程也正等同于中医的正邪对抗和阴阳平衡,以此达到自身的稳定。中医药防病治病,归根到底,主要还是通过调整机体免疫等功能,从而达到机体的自身稳定。人体是一个有机的统一整体,免疫系统仅是人体内复杂系统中的一个,中医药引起机体免疫功能的变化,不仅作用于免疫系统,也可能是通过其它系统(如:神经内分泌系统)来影响机体免疫功能的。

1.3经络实质也是免疫细胞,免疫分子的循行通路,参与免疫调节网络的构成,针灸的有效作用与免疫调节同样密不可分

2.免疫学与中药,复方的相互关系

近些年来,研究和开发免疫调节药物成为医药界的热门话题,临床使用的很多中药及方剂经实验研究被证明具有免疫调节作用。加之中药资源丰富,所以从中药中寻找新的免疫调节剂具有针对性强、成本低、见效快的特点。

2.1免疫促进药:主要是益气、养血、温阳、益阳的药物及少数解毒和活血的药。 1.促进细胞免疫药物:如增加T细胞比值的药:党参,黄精,白术,香菇,鸡血藤,淫羊藿等。促进淋巴细胞转化的药物:人参,桑寄生,白术,五味草,旱莲草,白芍,川芎,丹参,黄芪等。增强细胞吞噬功能的药:山药,黄连,穿心莲,白花蛇,舌草等金乡县人民医院中医科张西峰。 2.促进体液免疫的药物:如抑制补体含量减少的药:枳壳,陈皮,麻黄,丹皮等。促进抗体生成增加的药:菟丝子,黄芪,紫河车,云芝等。

2.2免疫抑制药:主要是活血化瘀清热解毒药。 1.清除抗原药:鱼腥草,蒲公英,银花,黄连,黄芩,黄柏,当归,红花,大蒜,郁金等 2.抑制抗体生成:当归,川芎,赤芍,生地,大枣,补骨脂,雷公藤,昆明山海棠,茵陈,秦艽,桂枝,泽泻,苍术等

2.3.双向调节药:可使过低的既能状态提高,亢进的机体状态降低,使机体内环境稳定。常用药:人参,刺五加,黄芪,防风,甘草,当归,麦冬,五味子,肉桂,熟地,赤芍,丹参,降香等

2.4免疫调节药:作用于机体的调节系统,有利于体内健康方向发挥作用,而达到新的动态平衡。 1.作用域下丘脑——垂体——肾上腺皮质轴:兴奋该轴的药物:人参,党参,白术,五味子,紫河车,灵芝等抑制该轴的药:黄精,地黄,甘草等2.作用与环核苷酸的调节药:环核苷酸被认为是阴阳平衡的枢纽,正常细胞环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸乌苷(cGMP)保持着一定的比值,补阳药可能升高此比值,滋阳药可能协调该比值,从而是免疫平衡得到调节,属于一种快速调节方式。常用药物:党参,猪芩,人参,甘草,茶碱,麻黄碱,土茯苓,龙葵,灯心草等。

2.5中国古代传统经方与免疫关系紧密,二妙方具有增强细胞免疫的功能,四妙方又表现出免疫的双向调节作用。等等。

2.6许多中药、方剂和针灸等可以通过调整机体免疫状态治疗世界疑难疾病,例如癌症,艾滋,等传染病。绝大多数中药和方剂无毒副作用(或毒副作用很小),还可克服西药(主要是免疫抑制剂)的毒副作用。中医药治疗肿瘤,不但可提高患者免疫功能、改善症状、缓解病情,还可拮抗放疗、化疗对机体的损伤。现代医学在治疗免疫功能缺陷或低下的疾病中,常给机体输人细胞因子,这些外源性的免疫反应物质往往有一定的副作用,不仅价格昂贵,且长期应用会降低机体的敏感性。而不少中药、方剂及针灸等可诱使机体细胞产生和分泌细胞因子。而以上机理的阐明都来自于现代医学和免疫学的研究。中医在处方时,很注意各味中药君臣佐使的协同作用。但对中药的有效成分不清楚。而中医药免疫学则可弥补这方面的不足。同时,中药有效成分的提取也依赖现代科学技术,如:由甘草等提取物制成的抗AIDS药物“克艾可”已用于临床。

3.免疫学实验技术与中医药研究

3.1目前中医药研究中常用到的免疫技术有许多,现试举比较常见的实验的应用。1酶联免疫吸附试验(ELISA),应用此试验在中医药研究中可以定量的测定某蛋白质在某组织中的含量,了解中医药对体液免疫的影响。2免疫印迹法,中医药在自身免疫的诊疗中发挥重要作用。3免疫组化技术,通过表面标志物的标记,对组织细胞表面的抗原蛋白做定性,定量,定位的检测。4放射免疫技术,在中医药研究中主要做微量物质的研究测定,等等。

3.2加强中医药专业免疫学等实验能力的培养,掌握必要的免疫学实验技术,有利于培养既精通中医药,又熟悉常用的现代医学实验技术的高素质创新型中医药人才,有利于促进中医药事业的发展。在国际中药市场上,我国的贸易额不占优势,其原因之一就是传统的中药剂型不太容易被某些国家所接受。掌握必要的实验技术,促进中医药现代化,以适应国际市场的需求,为我国的经济发展和世界人民的健康服务。

3.3中医药免疫学把现代科学技术用于中医药免疫等作用的研究,既重视中医学宏观整体的哲理思想和动态辨证关系,又强调现代医学的局部定位性和实证分析研究,既继承和发展了中医学整体观的合理性和优势,又弥补了中医学整体观的缺陷和不足,它是中医学宏观整体的哲理思想与现代科学技术有机结合的产物,是中医药学与现代医学等科学技术的巧妙结合点,是独具我国特色的极有发展前景的新兴学科。它是在中西文化交流和现代科学技术迅速发展中形成的,具有强大的生命力和广阔的发展前景。

4.结论

中医药与现代免疫学有着十分密切的联系,但是,目前二者没能很好的结合与应用。中医药面临机遇又面临挑战,和所有学科一样,中医药的发展也必须依靠现代科学技术,依靠掌握了现代科学技术的人才。中医学有其合理性和优势,也存在缺陷和不足,缺乏实证分析研究,对机体微观局部的结构和功能缺乏深刻了解,是一种哲学观念。这种理论的滞后性和认识方法的欠缺,加之现代科学技术的贫乏是制约中医药发展的根本原因。要想充分发挥免疫学理论在中医药研究中的特有作用,促进中医学新的振兴和发展,最重要的是要提倡中医专家和免疫学工作者的密切合作。只有中医专家和免疫工作者在科研工作中密切合作,各自发挥自己的专业特长,才有可能取得高水平的科研成果。

参考文献

1.贺新怀 席孝贤 孙理军 中医学整体观与中医药免疫学 (712083陕西中医学院学报)

2.胡研萍 中医药治疗艾滋病的免疫学研究。

3.关洪全,韩晓伟,雷萍,侯殿东试 加强中医药专业硕士生免疫学实验能力培养的意义与措施中 医 药 导 报

4.郭 峰 浅谈开展中医药现代系统免疫学研究的重要意义

5.陆平成 免疫学在中医药科研中的应用和展望 南京中医药大学学报

免疫,系指正常机体对感染及非感染性致病因素具有的抵抗能力,使人体不患疾病或传染病。宿主体内的免疫系统,像国家的公检法系统一样,对外界环境中入侵的有害的病原体及其产生的毒素,对内环境中因基因突变或异常表达而产生的肿瘤细胞,均能加以识别并清除,实现免疫监测、防御、自稳功能,保持机体内环境协调稳定以及对外界环境的适应生存。免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。一方面,免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答,可使之被清除,实现免疫防卫功能。另一方面,免疫细胞的不适当应答,如应答过高,会致过敏性疾病;应答过低,易致严重的感染;对自身组织发生应答,则导致自身免疫病。免疫系统是自神经、内分泌系统后,被认识的第三个调节系统,它与另外两个系统互相联系、互相作用,形成神经-内分泌-免疫网络调节机体整体功能。因此,如何保持并增强人体正常的免疫功能,使人体通过发挥自身的免疫功能战胜疾病,而不仅仅依赖于来自机体外部的药物治疗,将成为二十一世纪医学治疗的新理念。这与我国传统中医学提倡的“阴阳调谐,天人合一”,具有异曲同工之处。免疫学,即是研究免疫系统的结构与功能,认识理解其对机体产生有益的防卫功能和有害的病理反应的作用原理和机制,以发展有效的免疫学措施,通过免疫学手段,诱导并激发人体自身的免疫力,实现防病、治病的目的。二十世纪末,随着分子生物学领域在基础理论和实验技术上取得的重大突破,生命科学各领域都取得了飞速的发展。医学也相应地进一步从分子、细胞到整体水平,研究疾病发病机理,对健康的概念与模式有了新的认识和深入了解,从而在疾病的诊断、治疗、预防中有了长足的进展。免疫学,由于其自身的学科特点,在其学科发展过程中,揭示出一系列生命科学的基本规律与机理,免疫学研究成果迅速转化为一系列有重大应用价值的产物,而一葩独秀,成为一门独立而完善的生命科学及医学的前沿学科,有力地推动着生命科学及医学的全面发展。免疫学研究近年来的迅速进展,引起世界各国政府及企业界的重视,对免疫学的研究投入大量资金。

hlv免疫学研究进展论文

[科目] 化学[年级] [文件] str296.doc[标题] 抗HIV活性天然产物新进展 [关键词] 生物碱/生活[内容] 抗HIV活性天然产物新进展 1 抗HIV活性生物碱 在动植物中生物碱含量一般都比较丰富,而且很多生物碱具有抗癌、抗菌、抗衰老等生物活性,所以不少科学工作者也在寻找具有抗HIV活性生物碱,并且发现和合成了具有较强抗HIV活性的五个喹啉类生物碱(1,2,3,4,5)、对HIV逆转录酶和感染HIV细胞融化具有抑制作用的萘基异喹啉的单体和二聚物(6,7),抗HIV病毒的一类黄酮生物碱(8)。2抗HIV活性萜 Thitima PengSParP等人从植物 MaProunea africana的根中找到六个五环三萜化合物(9,10,11,12,13,14),这六个化合物具有抑制HIV-IRT和HIV-2RT的作用,药理结果表明,这类结构的化合物极有可能发展成临床药物。Toshihiro Fujioka等人从植物Syzigium dauifloyum的叶子的甲醇浸取液分离到具有抗HIV活性的三萜(15)和降三萜(16)。我国的Hong-Xi等人从中草药华东水杨梅分到六个对HIV-1蛋白酶强烈抑制作用的三萜,意大利的Sonia Piacente从Ardisia Japonica的根中得到具有抗-HIV的活性的三萜。 3 抗HIV活性的黄酮类化合物 包括菊花,不仅具有抗菌、抗病毒、抗螺旋体和消炎活性,最近又发现具有强抗HIV的活性黄酮类化合物(17,18,19), 4 抗HIV活性的木脂素 上海医科大学的Dao-Feng Chen等人从我国南部含量丰富民间草药鸡血藤(Kadsum Lnterior A.c Smith)的茎的乙醇浸取液中发现在体外抑制H9复制的物质,经分离得到四个具有抑制HIV复制的木脂素(22、23、24、25)。 从印度民间草药和其他国家的植物中也发现具有抗HIV活性的木脂素。5 抗HIV活性的甾体 意大利G.Bifulco等人采集地中海的海绵PSeudoax-inissa digtata Cabioch,从中分离到二个具有抑制HIV-1和HIV而保护细胞的甾醇硫酸盐(26,27)。6 抗HIV活性的不饱和脂肪酸酯Ashok D.Patil等人从海绵XestoPongla mmta中分离到七个含溴的不饱和酸酯。都具有抑制HIV-1RT作用。7 其它抗HIV活性物质 以色列的Vered Reshef从蓝藻Scytonema sP.和Oscillatoria raoi发现九个酰化了的硫酸糖酯和双半乳糖酯。它们表现出不同的抑制HIV作用的活性。 Jin-Rui Dai从澳大利亚灌木ConosPermum incurvum lindley发现抑制HIV-1的新的萘醌化合物。Thitima PengsuParp Takao konoshima,Hyumg ja kim也先后发现抗HIV的各种甙类化合物。 获得性免疫缺陷病(AIDS)因其蔓延快,临床症状复杂和死亡率高,自1981年来发现该疾病起,一直受到各国政府重视,并对其病原体——人类免疫缺陷病毒(HIV)进行了大量的研究。抗HIV药物的研究主要集中在HIV逆转录酶抑制剂。目前已有5种该酶的核苷类药物被FDA批准用于临床治疗。但这些药物仅能有限地延缓病情发展,延长生命。因此,寻找新的高效低毒,价格适宜的药物是当务之急。从近6年的抗HIV天然药物的发展可看出,在天然中具有抗HIV物质主要集中在生物碱、萜、木脂素和黄酮类化合物中。我们应当进一步研究这些具有抗HIV活性的物质,使之尽快用到临床。这特别需要天然产物、天然药物研究工作者通力合作,开发新药物。

艾滋病的论文

应该重点写,由于对艾滋病的传播的不了解,造成疏远或隔离了HIV感染者,这种不必要的心理恐慌。

自己去搜 蒋岩

抗体在免疫治疗中的进展研究论文

免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文,大家快来跟我一起欣赏吧。

心理神经免疫学研究

摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制,特别是脑和行为如何影响免疫系统,又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论,我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括:条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控,比如信号刺激、情绪和意念想象等,确实可以影响免疫系统的功能,而且对有关机制进行了探讨。

关键词心理神经免疫学,条件反射性免疫,情绪应激,心理行为干预。

分类号B845

有人统计,人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关,其中心身疾病占1/3。实际上,心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说,精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展,一门新兴交叉型边缘学科,心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科,研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制,特别是脑和行为如何影响免疫系统,又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统,这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统,是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是,尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统,依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题,即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作,阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。

1心理神经免疫调节的研究

1.1条件反射性免疫抑制和增强

条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来,这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中,一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液,比如糖精水,被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS),而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS),二者配对呈现。随后再次给与条件刺激,则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象,而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用,是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在,而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高,从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质,我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式,并在不同时程呈现条件刺激,观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系,发现两者的表现方式和表现程度并不同步,条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时,也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用,并且随着强化水平的增加,条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用,而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程,中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息,该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联,CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。

利用联想学习原理,条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说,条件刺激可以产生免疫抑制效应,也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同,CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次,我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激,糖精水作为条件刺激,经过一次配对,在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时,诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低,但从统计学上看,条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应,再次分别用糖精水和电针作为条件刺激,进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应,对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。

在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9],不同于先前工作的是,再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段,而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时,条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明,抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<0.01甚至0.001的水平。

我们还发现,条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高,20、25天左右达到峰值,以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能,而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用,建立了稳定可靠的CIE模型。

从临床角度出发,条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力,增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性,寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的,从新异性的角度考虑,糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激,考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差,选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置,因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。

在本研究中,先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔,再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10,17,24和31天经尾静脉取血,检测抗体值。结果发现,不管是2伏特还是4伏特的电针,均能显著提高抗体浓度,在第10和第17天时最为明显。研究还发现,甚至在麻醉状态下,电针和卵清白蛋白也可以实现配对,也就是说,在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实,仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对,再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且,电针被用作为一个有效的条件刺激物,将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。

1.2条件反射性免疫调节的神经机制

条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质,这种转换必然发生在脑内,因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据,但脑内究竟发生了什么并不清楚,条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化,探讨脑内中枢整合机理,找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。

C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态,但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应,可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术,我们发现,再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干,边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式,再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明,条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。

但是必须指出的是,在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中,所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实,以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变,而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的,因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制,排除刺激引起的非特异性相关。

目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系,该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关,实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药,考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的,但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体,条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成,则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程,但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。

2情绪应激与免疫

除条件反射性免疫的研究外,应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明,应激可以导致免疫功能改变。但是,相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分,但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响,研究采用两种情绪应激的动物模型:一种是传统的,以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的,用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。

在传统的电击信号刺激模式中[16],动物分成4组:电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日,共6日的足电击,其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外,在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上, 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低,而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。

在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17],动物先进行一周2次/日的定时饮水训练,然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组:分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会,而另一次则给予一只空的饮水瓶,持续14天,以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会,但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变,即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是,缺水导致的生理应激只能诱发探究行为,升高皮质酮水平,降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为,不影响抗体水平和脾脏指数,也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。

上述两种模式的研究结果都证明,情绪应激对免疫功能产生了抑制效应,激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关,而与皮质酮水平无关,提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。

为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ,我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴,外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现,对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是,非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用,表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上,进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。

尽管以往大多数研究者认为,应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放,从而导致免疫功能下降。换句话说,免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型,发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。

3心理行为干预与癌症

正如上述研究发现的,心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道,癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体,但研究结果并不一致[23]。为此,我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者,根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况,她们被随机而匹配地分成两个组:一组接受为期一个月的心理行为干预,另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松,然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上,初升的太阳照在脸上,海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞,被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后,分别采取病人的唾液和血液,测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明,心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。

第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的,依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外,其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG,IgM,IgA)等。结果发现,干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高,其中NK细胞活性显著提高[25],生活质量也都得到明显的改善,治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者,不论是放疗患者还是化疗患者,干预组的生活质量评分,包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分,包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且,通过行为干预,患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症,摒弃原先的逃避心理,从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量,增加正性情感[31]。这些结果反复证明了,NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感,心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高, 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。

4结语

中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程,比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病,也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入,在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。

致谢:作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手,他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。

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论文关键词: 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代,当时单用SM治疗肺结核2~3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后,有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM INH PAS,疗程18个月~2年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1),俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的实验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就[4,5]。当人类迈入2000年的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25~16.0 μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ,为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg,与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine, DL473, RPE, RPT):RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服或每周2次服用RPT 500~600 mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin, OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5~2 μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2 μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用,可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d,我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX, CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin, DR-3355, S-OFLX, LVFX):1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25~1 μg/ml(MBC1 μg/ml,),比OFLX强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为0.5 μg/ml(MBC是2 μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速,服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml,达峰时间(1.05±0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且,该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin, AT-4140, SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin, LMLX):SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml,MBC 0.5 μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin, MXFX, Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg(相当于0.375 g/50 kg),1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ,并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30 min后,肌肉注射60 min后)为35~45 μg/ml,可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。

五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂量为1 g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月,未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ,MIC为0.6 μg/ml,优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,MIC范围在0.78~12.5 μg/ml之间,其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 , clofazimine, CFM, B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1~0.33 μg/ml。一般起始剂量为200~300 mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度重视[23]。

有人报道,在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0 μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为0.12 μg/ml),但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L,而与克拉维酸联用时MIC下降至4~11 mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服3.5 g后的血清峰值为18~22 mg/L,加用1 g丙磺舒后可上升至25~35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内,有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin, RXM, RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素,clarithromycin, CAM, A-56268)和阿齐霉素(azithromycin, AZM, CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为,5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1~0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67~4.7)和4.81(3.5~6.69) mg/kg。其疗效与剂量显著相关,20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9) d、(43.5±4.24) d和(61.3±3.9) d。但是,5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度为0.23~3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine),也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%,低于后者的14.6%,但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看,由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物,用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次,共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍,其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

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