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制药工程专业 ? 去医院实习?走这条错路的人为什么那么多呢
论文题目是一篇药学论文的重要组成部分,理想的药学论文题目能吸引读者浏览全文,提高 文章 的被关注度。下面是我带来的关于药学论文题目的内容,欢迎阅读参考! 药学论文题目(一) 1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究 2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究 3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究 4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定 5.新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究 6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展 7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展 8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展 9.硫杂杯芳烃的研究进展 10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展 11.某院抗菌药物使用调查分析 12.感冒药使用情况调查分析 13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析 14.某院某科抗生素使用调查分析 年我国抗生素市场分析 16.某种类药物不良反应及合理应用 17.临床抗感染药物使用的调查分析 18.抗肿瘤药物的研究进展 19.抗病毒药物的现状与研究进展 20.临床抗生素应用调查分析 药学论文题目(二) 1. 抗感冒药物的不良反应及合理应用 2. 喹诺酮类抗菌药研究进展 3. 抗癌金属配合物的研究新进展 4. 铂类抗癌药物作用机制研究进展 5. 某医院调查 报告 6. 某药厂调查报告 7. 抗生素类药物在临床的应用现状 8. 高效液相色谱法及其在药物分析中的应用 9. 中国临床药师发展现状调查 10. 中国临床药师发展现状调查 11. 药物分析在药学各领域的应用 12. 某药检所调查报告 13. 分析仪器公司调查报告 14. 某医院药剂科参观报告 15. 中国本土制药企业新药研究开发发展的研究 16. 某药品的质量研究 方法 17. 某中药制备工艺的研究 18. 现代药品分析方法与技术的研究进展 19. 试论中药及天然产物在某领域的研究进展 20. 关于加强中药质量控制的一点探索 21. 唐松草研究的现状 药学论文题目(三) 1. 西洋参中奥克梯隆型皂苷的研究 2. 藜植物中化学成分的研究。 3. 人参皂苷的研究进展。 4. 人参皂苷药理活性研究的概况。 5. 绿色化学。 6. 烯胺酮化合物简介。 7. 天然药物中无机元素的测定方法。 8. 藜属植物的研究进展。 9. 天然药物化学研究 热点 和未来发展方向。 10. 甜菜树茎叶营养成分的分析研究。 11. 甜菜叶化学成分与药理活性的研究进展。 12. 仙人掌研究概况。 13. 枸杞子的药理作用的研究进展。 14. 猪毛菜的研究现状。 15. 藜科植物菠菜化学成分及药理活性的研究。 16. 菠菜的研究进展。 17. 玉米属植物化学成分及药理活性研究进展 18. 葱属植物化学成分研究进展 19. 葱属植物药理活性研究进展 20. 洋葱化学成分及药理活性研究进展 猜你喜欢: 1. 药学类毕业论文题目 2. 药学毕业论文题目 3. 药学毕业论文选题 4. 药学系毕业论文题目
我今年也在学中国法制史。百度百科上有中华法系的特点,和你的要求基本相同,你自己随便整个开头结尾就行了。先言明,下面的内容百科上复制来的。别骂人哈~~①以儒家思想为理论基础,摆脱了宗教神学的束缚。自汉武帝“罢黜百家,独尊儒术”以后,儒家的纲常名教成了立法与司法的指导原则,维护三纲五常成了封建法典的核心内容。由汉至隋盛行的引经断狱,以突出的形式表现了儒家思想对于封建 法制 的强 烈影 响。中国封建法律与西方不同,西方中世纪法律体系中涂有神灵色彩的宗教法规是重要的组成部分,起过维护封建统治的特殊作用。但在中国,早在奴隶制末期神权法思想已经发生动摇。在中国封建法律体系中,不存在中世纪西方国家那种宗教法规,儒家的纲常名教代替了以神为偶像的宗教。 ②维护封建伦理,确认家族法规。中国封建社会是以家族为本位的,因此,宗法的伦理精神和原则渗入并影响着整个社会。封建法律不仅以法律 的强 制力 ,确认父权 、夫权,维护尊卑伦常关系,并且允许家法族规发生法律效力。由宋迄清,形形色色的家内成文法是对国法的重要补充,在封建法律体系中占有特殊的地位。 ③皇帝始终是立法与司法的枢纽。皇帝既是最高的立法者,所发诏、令、敕、谕是最权威的法律形式,皇帝可以一言立法,一言废法;皇帝又是最大的审判官,他或者亲自主持庭审,或者以“诏狱”的形式,敕令大臣代为审判,一切重案会审的裁决与死刑的复核均须上奏皇帝,他可以法外施恩,也可以法外加刑 。而西方 国 家 中世纪在相当长时间里,各级封建领主都享有独立的立法权和司法权。 ④官僚、贵族享有法定特权,良、贱同罪异罚。中国封建法律从维护等级制度出发,赋予贵族官僚以各种特权。从曹魏时起,便仿《周礼》八辟形成“八议”制度。至隋唐已确立了“议”、“请”、“减”、“赎”、“官当”等一系列按品级减免罪刑的法律制度。另一方面,又从法律上划分良贱,名列贱籍者在法律上受到种种歧视,同样的犯罪,以“良”犯“贱”,处刑较常人相犯为轻;以“贱”犯“良”,处罚较常人为重。中国的封建法律,同世界上任何国家的封建法律一样,是以公开的不平等为标志的。 ⑤ 诸法合体 ,行政机关兼 理司法 。中国从战国李悝著《法经》起,直到最后一部封建法典《大清律例》,都以刑法为主,兼有民事、行政和诉讼等方面的内容。这种诸法合体的混合编纂形式,贯穿整个封建时代,直到20世纪初清末修律才得以改变。 在漫长的封建时代,中央虽设有专门的司法机关,但它的活动或为皇帝所左右 ,或受宰相及其他行政机关所牵制,很少有可能独立地行使职权。至于地方则由行政机关兼理司法事务,二者直接合一。宋、明、清的路省一级虽专设司法官,实际仍是上一级行政机关的附庸。在整个封建时代,中央司法机关的权限不断分散,地方司法权限不断缩小,这是封建专制主义不断强化的结果。
1、网约车违约的法律问题研究2、论家庭暴力的法律对策研究3、我国失地农民社会保障问题探讨4、论环境污染侵权责任制度的完善---以XX县为例5、校园暴力的成因及法律预防6、论我国持有型犯罪的立法缺陷与完善7、论大学生兼职的劳动权益保护8、论法律行为和情谊行为的区分9、小额贷款公司法律问题研究10、论劳动合同法中的竞业限制制度11、论共同犯罪中刑事责任的扩散12、论合同罪13、论网络时代的隐私权保护14、企业高管人员适用劳动法问题研究15、网络交易平台消费者保护法律责任以上论文题目由学术堂整理提供
自己去看下(法学)吧,看下别人的论题是什么,你参考学习下
通过一个学期的系统学习bai,对中国法du制史有了一个新的全面认识。中国法制zhi史是法学科学的基础dao学科之一,它的研究对象就是中国法律制度的历史。具体的说就是研究我国有史以来的各个历史时期啊法律制度的本质、内容、体系、原则、特点和社会活动中的作用及其产生、发展、演变过程和基本规律。我国作为世界四大文明古国之一,拥有非常灿烂的历史文化。因此,历代的统治者所制定的法律,完善法制,目的是为了治国安邦的需要,长期以来积累了大量的极其丰富的经验和教训。历史就像一面镜子,我们应当从中审视自己,找出不足,对前人给我们留下的宝贵的法制文化遗产进行科学的总结去其糟粕,取其精华,为建设社会主义民主与法制提供重要的历史借鉴。在本学期的学习中,我们主要是从纵横两个方面来深入学习的。纵向方面,自原始社会默契,开始有了法律萌芽,到进入阶级社会出现国家以后,包括各个历史时期不同类型法律制度。法作为统治阶级的意志是与国家同时出现的。法学界普遍认为我国应当是在夏朝出现了军队、警察、监狱和法庭。所以说,最初掌握政权的统治阶级或集团出于同志的需要,便把本阶级的意志上升为法律,制定各种法规,通过国家政权强制和要求人们遵守,维护统治秩序,调整人们之间和人们与国家政权之间的各种社会关系。在横向的方面主要是学习了每个历史时期国家政权的法律制度,着重以刑事立法、民事立法、婚姻家庭立法、司法制度为主要学习对象。作为全国法学学科本科生十四门必修课之一,中国法制史的地位十分重要。学习中国法制史的意义主要表现在以下几个方面:一、有利于吸收和借鉴中国历代法律中的一切有益的精华,进一步完善我国法制。二、有利于提高对社会主义法制优越性的认识,增强自觉遵守法纪的观念。三、有利于了解部门法学的渊源,为学好部门法学打下历史知识的基础。中国法制史是一门边缘科学,它是法学的一个分支,同时又是历史学中的一门专史。在学习的方法上,归纳为以下几点:一、掌握中国法制史发展的历史阶段性。二、掌握法律制度本身的连续性和因革关系。三、在我国几千面的历史进程中,法律制度本身也有阶段性的发展变化。结合自身的学习过程,我主要是将中国法制史当做一本普通的历史书来读,首先让自己保持浓厚的兴趣,对一些未知或者知而不详的问题先列下来,然后带着问题去读,从教材中找出自己满意的结论。这样既学到了知识,又怎强了动手能力和独立思考问题的能力。还得到了成就感和满足感。避免单纯学习法律条文和历史事件的单调、枯燥、乏味。 (这是上百度查的,最好是先对法制史有一个总体的框架,再下笔。我也是学法学的,我的文笔不好,所以只好介绍别人的文章了,O(∩_∩)O哈哈~) 20
制药工程专业考研方向主要集中在:药物化学、化学工程与技术、药学、中药学。
药物化学专业是培养能在科研与开发生产领域从事药物合成、药物设计和功能基因药物的研究,药品监督和管理的高级专业人才。
化学工程与技术专业结合生物质能源、新能源、绿色化学品等特色优势,通晓化工生产技术的专业原理、专业技能与研究方法,能够从事过程工业领域的产品研制与开发、装置设计、生产过程的控制以及企业经营管理等方面工作的高素质科技人才。
药学专业学生主要学习药学各主要分支学科的基本理论和基本知识,受到药学实验方法和技能的基本训练,具有药物制备、质量控制评价及指导合理用药的基本能力。
国内医药企业的发展趋势良好,外商独资企业、中外合资企业、国营企业、民营企业等不同所有制和管理模式的制药行业已经形成了一个非常大的产业群。
制药工程专业毕业后可到制药工程(或医药生物技术)领域相关的生产企业、营销企业、科研院所、药品监督管理部门等企、事业单位从事药品生产、管理、营销、检验监督和研发等工作。也适于报考生物技术、药学及相关专业的研究生。
参考资料来源:百度百科—制药工程
制药工程专业考研方向主要集中在:药物化学、化学工程与技术、药学、中药学,以下是各专业介绍: 制药工程专业考研方向1:药物化学 药物化学是一级学科药学下设的二级学科,本专业是培养能在科研与开发生产领域从事药物合成、药物设计和功能基因药物的研究,药品监督和管理的高级专业人才。本专业的毕业生具有在高校、科研机构及企业从事教学、科研及新产品、新设备、新工艺的开发研究等专门技术工作的能力。 制药工程专业考研方向2:化学工程与技术 化学工程与技术专业拥有化学工程与技术及分析化学、高分子化学与物理、材料物理化学等相近学科。结合生物质能源、新能源、绿色化学品等特色优势,通过不断凝炼学科方向,本学科确立了四个学科方向。 化学工程与技术专业目标是使毕业生成为具备宽厚的理论基础知识,通晓化工生产技术的专业原理、专业技能与研究方法,能够从事过程工业领域的产品研制与开发、装置设计、生产过程的控制以及企业经营管理等方面工作的高素质科技人才。 制药工程专业考研方向3:药学 药学专业培养具备药学学科基本理论、基本知识和实验技能,能在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事鉴定、药物设计、一般药物制剂及临床合理用药等方面工作的高级科学技术人才。 业务培养要求:本专业学生主要学习药学各主要分支学科的基本理论和基本知识,受到药学实验方法和技能的基本训练,具有药物制备、质量控制评价及指导合理用药的基本能力。
生物制药工程、新药发现与代谢调控、天然产物和细胞培养工程、制药工程与装备、制药分离工程、中药现代化工程、现代药物制剂工程, 这个是我们学校的方向,我也是学制药的。天津大学网站上有详细的,你感兴趣去看下,我就弄了几个。
制药工程专业 制药工程专业业务培养目标:业务培养目标:本专业培养具备制药工程方面的知识,能在医药、农药、精细化工:和生物化工等部门从事医药产品的生产、科技开发、应用研究和经营管理等方面的高级工程技术人才。 业务培养要求:本专业学生主要学习有机化学、物理化学、化工原理、药物化学、生物化学、毒理学、药理学、制药工艺学和制药专业设备等方面的基本理论和基本知识,受到化学与化工实验技能、工程实践、计算机应用、科学研究与工程设计方法的基本训练,具有对医药产品的生产、工程设计、新药的研制与开发的基本能力。 毕业生应获得以下几方面的知识和能力: 1.掌握化学制药、生物制药、中药制药、药物制剂技术与工程的基本理论、基本知识; 2.掌握药物生产装置工艺与设备设计方法; 3.具有对药品新资源、新产品、新丁Z进行研究、开发和设计的初步能力; 4.熟悉国家关于化工与制药生产、设计、研究与开发、环境保护等方面的方针、政策和法规; 5.了解制药工程与制剂方面的理论前沿,了解新工艺、新技术与新设备的发展动态; 6.具有创新意识和独立获取新知识的能力。 主干课程:主干学科:化学、化学工程与技术、生物工程。 主要课程:有机化学、生物化学、物理化学、化工原理、制药工程、药物合成反应、药物化学、药理学、药剂学、天然药物化学、应用光谱解析、制药工艺学、药用高分子材料等。 主要实践性教学环节:制药工程基础实验、认识实习、生产实习、课程设计、毕业论文或设计、计算机应用及上机。 修业年限:四年 授予学位:工学学士 相近专业:化学工程与工艺 制药工程 化工与制药 [编辑本段]制药工程专业排名 排名 学校名称 等级 排名 学校名称 等级 排名 学校名称 等级 1 中国药科大学 A+ 11 山东大学 A 21 中南大学 A2 沈阳药科大学 A+ 12 郑州大学 A 22 长春工业大学 A3 浙江大学 A+ 13 湖南师范大学 A 23 广东药学院 A4 华东理工大学 A+ 14 山东中医药大学 A 24 江西中医学院 A5 青岛科技大学 A+ 15 长春理工大学 A 25 华南农业大学 A6 四川大学 A+ 16 贵州大学 A 26 河北科技大学 A7 天津大学 A+ 17 厦门大学 A 27 黑龙江中医药大学 A8 河南中医学院 A 18 广州中医药大学 A 28 海南大学 A9 西南大学 A 19 重庆大学 A 29 浙江工业大学 A10 沈阳化工学院 A 20 山东轻工业学院 AB+等 (44个):成都中医药大学、西北师范大学、湖南中医药大学、佳木斯大学、广东工业大学、延边大学、华侨大学、吉林农业科技学院、吉林大学、中北大学、哈尔滨商业大学、福州大学、大连理工大学、青岛农业大学、西南民族大学、西南交通大学、陕西中医学院、华南理工大学、浙江中医药大学、长春中医药大学、昆明理工大学、淮海工学院、四川理工学院、武汉理工大学、北京中医药大学、东南大学、黄山学院、南华大学、合肥工业大学、上海中医药大学、齐齐哈尔大学、成都理工大学、西北民族大学、吉林化工学院、湖南理工学院、山东农业大学、江苏工业学院、北京化工大学、怀化学院、安徽理工大学、黑龙江八一农垦大学、西华大学、西南科技大学、河北工业大学 B等 (43个):河北农业大学、成都学院、牡丹江医学院、重庆工学院、宁夏大学、南京中医药大学、内蒙古工业大学、济南大学、淮阴工学院、河南科技大学、天津理工大学、武汉工业学院、兰州理工大学、广西中医学院、福建农林大学、安徽中医学院、扬州大学、湘潭大学、广东海洋大学、海南师范大学、重庆邮电大学、太原理工大学、陕西科技大学、西北农林科技大学、肇庆学院、天津商业大学、台州学院、天津科技大学、上海工程技术大学、浙江科技学院、北京联合大学、北京理工大学、石家庄学院、徐州师范大学、南京工业大学、山东师范大学、湛江师范学院、泰山医学院、华南热带农业大学、宝鸡文理学院、四川农业大学、青海大学、南昌大学 C等(29个):名单略====推荐图书=== 高考专业详解与填报指南
我认为可以从一下几个方面入手考虑:1顺应国内外市场发展趋势2选择临床上疗效高、应用范围广的药品3开发的新药应符合我国民众的用药习惯4注意选择具有开发潜力的“冷门”药物5选择具有较高技术含量和预期效益的新药6考虑企业自身对开发投资规模的承受力对中国制药行业的状况要充分认识,但不要过于悲观,尤其是我们年轻人。目前无序的混乱“竞争”终究会得到改善的,我们要坚信这一点,同时要从自己做起,就尽量按照规范的行为行事,不要因为别人胡来就乱了自己的章法。这的确需要足够的勇气和漫长的时间,但如果每个人都随大流,没有新的认识和勇气,这才是中国药业的无望所在。这必将是个艰难的过程,要承受的压力也是不可轻视的,但我始终认为,我们这一代的人要为拯救中国制药行业贡献自己的微薄之力,哪怕只有一点点好转,也是我们的成果。最起码,在我们目睹中国医药行业的种种现象和弊端之后,我们不要沉沦得和那些令我们失望的人一样,这点要求不高吧。
药剂学的毕业论文
一段充实而忙碌的大学生活即将结束,我们都知道毕业前要通过毕业论文,毕业论文是一种有准备、有计划的检验大学学习成果的形式,写毕业论文需要注意哪些格式呢?下面是我收集整理的药剂学的毕业论文,仅供参考,大家一起来看看吧。
[摘要]
近年来,微生物在药学研究中被广泛应用,展现出良好的发展前景。通过查阅相关的医学文献资料,了解到微生物与药学之间有密切的关系,通过对微生物进行转化和发酵,将其应用到药学研究及生产工作中,展现出微生物在药学中的应用价值及广阔的发展前景。
[关键词]
微生物;药学;发酵
一、微生物与药学的关系
(1)微生物与药学存在着密切的关系,许多抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物,在小剂量情况下,能够有效抑制微生物的存活及生长,不会对宿主产生严重的毒性。在临床应用过程中,抗生素起到了抑制病原菌生长的目的,被广泛应用于细菌感染性疾病的治疗中。除了具备抗感染作用外,一些抗生素自身还具备较强的抗肿瘤活性,被应用于肿瘤化学治疗中。
(2)微生物在医药卫生方面被广泛应用,维生素及辅酶被大量应用。
(3)近年来,人们在微生物学检验的.基础上加大了对药品卫生行业的
关注力量,加大对药品卫生质量进行控制。
(4)药品及生物制剂被广泛应用于生物工程技术生产中,采用工程菌生产胰岛素、生长因子及干扰素等[1]。
二、微生物在药学中的应用
(一)微生物转化在药学中的应用
1、在手性药物合成中的应用
不同的化合物光学活性不同,自身展现出了不同的生物学活性。现阶段,手性药物拥有广阔的发展前景,拆分及不对称合成手性药物成为热点研究问题。在生物体系中,酶展现出了高度的立体选择性,通过利用及筛选微生物或酶的过程,能够产生活性较高及立体结构专一的化合物,是一种可行性和有效性较高的方法。例如,将氯—酮丁酸甲酯及乙酯作为底物,将酮基还原为羟基时,展现出较高的立体选择性。通过生物转化的过程,不仅能够得到立体结构专一的手性化合物,同时也完成了对手性化合物的拆分。微生物转化中的合成手性化合物被广泛应用于制药工业中。
2、在药物代谢中的应用
药物在动物体内代谢是较为复杂的过程,展现出生物学活性功能,会生成有毒性的气体和不良反应的产物,在药学中占有重要位置。现阶段,微生物转化主要是利用产生的代谢产物,将其作为制备代谢产物的标准样品,应用在鉴别哺乳动物代谢产物中,完成对毒理学及药理学的研究。甾体羟基化在哺乳动物体内展现出了较强的生理学特性,是引发外源性甾体药物中毒的主要原因,转化成的相关模型是哺乳动物代谢有用信息的来源,产生的代谢产物对人类的孕激素受体具有较强的亲和能力,对人的糖皮质激素及盐皮质激素受体产生了一定的亲和性,对雄性激素产生了较弱的亲和性。黄腐酚作为一种化合物,被广泛应用于骨质疏松治疗中,通过利用真菌模型来寻找哺乳动物产生的代谢产物,为代谢产物及黄腐酚在哺乳动物体内的生物学活性研究提供了方向。
3、在天然药物中的应用
天然活性药物自身具有资源有限、含量低、结构复杂等特点,增加了药物的开发难度,利用生物转化方法合成有活性的天然产物,为开发新药提供了有效途径。羟基喜树碱是从自然植物中分离和提取出来的,毒性较低,拥有良好的治疗效果,被广泛应用于抗癌治疗中。主要是利用微生物对喜树碱来完成转化。青蒿素具有溶解度低、复燃性高等特点,是一种有效的抗疟药物。加大对其结构的改造,寻找合适的青蒿素衍生物,成为现阶段的重点研究课题。通过微生物转化方法,能够快速寻找到新的青蒿素衍生物[2]。
(二)微生物发酵在药学中的应用
近年来,微生物学基础理论及实验技术发现迅速,微生物学的应用范围越来越广阔。主要是利用微生物发酵来制备各种药物,在医药领域形成了一门独立的微生物药物学科。目前,医学上常见的微生物发酵制品有维生素、抗生素、氨基酸及酶抑制剂等。
生物发酵工艺多种多样,包括菌种的选育、培养及培植。培植出合适的菌种,是发酵工程的前提,菌种需要从自然界中找,但是该种方法寻找到的菌种产量相对较低。到了20世纪40年代,微生物学家开始使用激光、紫外线及化学诱变剂等处理方法来寻找菌种,使筛选出来的菌种更加优良,科学家通过构建工程菌,对其进行发酵,生产出一般微生物不能生产出来的产品。医用抗生素自身的特点包括:
(1)差异独立较大。差异毒力由抗生素的作用机制所决定,被广泛应用于临床抗感染中,抗生素的差异毒力越大,临床应用效果越好。
(2)抗菌活性强。抗生素自身展现出了杀灭微生物及药物抑制等能力,极微量的抗生素就能够展现出抗菌活性作用,抗生素的抗菌活性强弱主要是运用最低抑菌浓度来衡量,最低抑菌浓度是指抗生素能抑制微生物生长的最低浓度,值越小,说明抗生素作用越强。
(3)不良反应及副作用小。抗生素在使用过程中,对人体的毒性较小,对病原菌具有较强的杀伤力,这主要是针对理想的抗生素,一般的抗生素都或多或少会对人体产生一些不良反应及副作用。
综上所述,本文通过对微生物与药学的关系,微生物转化及发酵在药学中的应用进行分析,印证了微生物在药学中的应用可行性及应用价值。因此,制药行业在未来的发展中,需要进一步对微生物进行研究和分析,了解微生物内存在的药学价值,促使其在药学中的价值最大化,提升药物工业生产效果。
参考文献:
[1]张孝林,马世堂,俞浩.浅谈药学专业《微生物学》教学中创新型应用人才培养[J].中国科技信息,2012(7):229.
[2]任春萍.抗微生物药物的临床应用调查结果分析与药学研究[J].中国医药指南,2015,13(18):143-145.
但可以选择中药和中医药物学,这种方向是比较好的,目前来说是可以解决目前的很多这个问题的
【关键词】 靶向给药;药剂学;药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后,药物分布于全身,真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分,而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用,还会带来毒副作用. 因此,药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向,其中靶向给药系统(Targeted drug delivery system, TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药,同时全身摄取很少,这样,既可提高疗效,又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞,甚至细胞内的结构,并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间,以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前,实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性,改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS),纳米粒(NP)或纳米囊(NC),微球(MS)或微囊(MC),细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾;较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病,但目前药物治疗效果很不理想,其原因除药物本身药理作用尚不够理想外,不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒,给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球(DHAQ BSA MS)的体内分布研究发现,给药20 min时,DHAQ BSA MS和米托蒽醌(DHAQ)在小鼠体内分布有显著差异,DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏,而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形态、粒径分布及生物安全性,研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布,结果表明,NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性,降低了肾脏分布,在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多,如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球,粒径在 μm范围的占总数,体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性,靶向效率增加了3~35倍,肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述,平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物,可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性,从而避免网状内皮细胞的吞噬,提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物(如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱)通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素,粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,小鼠尾静脉给药,小粒径组(70±24) nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组(425±75) nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明,多种生长因子,如人粒细胞集落刺激因子(GCSF),粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖,并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布,并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF,提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内,以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸,使其免遭核酸酶的降解;比表面积大,具有生物亲和性,易于在其表面耦联特异性的靶向分子,实现基因治疗的特异性;在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长,在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除;让核苷酸缓慢释放,有效地延长作用时间,并维持有效的产物浓度,提高转染效率和转染产物的生物利用度;代谢产物少,副作用小,无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜糖蛋白,它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现,ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖,利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后,定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE,它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAPGSLN)的肝靶向性,其靶向效率为,比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接,再对载体进行半乳糖化,可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化,则可以简化耦联环节,提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言,较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后,都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝,取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖,初步揭示其靶向性并不好,有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖(GC)与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物,体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内,实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率,在犬体内有肝靶向性,可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体,同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,由原癌基因cerbB1所编码,是erbB受体家族之一,在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达,如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤,方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体, 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物,避免其对正常组织毒性,选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性,体外细胞毒性较游离药物略有下降,但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕,当CMA676与CD33抗原相结合,抗原抗体复合物迅速内在化,进入胞内后,calicheamicin衍生物被水解释放,通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合,使脱氧核糖环中的氢原子发生转移,从而使DNA双链断裂,诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区,阻滞配体的结合,如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等,能抑制细胞生长和存活率,诱导细胞凋亡和抑制血管生成,曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域,该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用,IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠,能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液,日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号,即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物,给药后药物就会在特定部位释放,达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢,也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障(bloodbrain barrier, BBB)的存在,使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物,进入CNS后,其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷,并制备了其药质体,给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布,结果表明,氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌,能产生许多独特的酶系,许多高分子材料在结肠被这些酶所降解,而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解,这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境,使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸(5ASA)与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药,发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕,环糊精〔22〕制成的前药,口服后在结肠部位可释放出药物,可用于结肠炎的治疗. 我们〔23,24〕合成了果胶酮洛芬(PTKP)前药,进行了体内外评价. 结果表明,此前药在不同pH环境下结构稳定,只能被结肠果胶酶特异性降解,释放出KP,发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统(chemical delivery system, CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体(Q),药物(D)与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物,建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS,并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯,N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1,4二氢葫芦巴碱(含吡啶结构)制成Tyr Lys CDS,全身给药后,通过被动扩散机制透过BBB,且经酶催化1,4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明,Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度;提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性;使生物大分子更有效地在作用靶点释放,并进入靶细胞内;体内代谢动力学模型;质量评价项目和标准,体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入,新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现,遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义,而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004;303(5665):1818-1822.〔2〕 张志荣,钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报,1997;32(1): ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997;32(1):72-78.〔3〕 张莉,向东,洪诤,等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报,2004;39(8): L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004;39(8):650-655.〔4〕 韩勇,易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师,2002;5(12): Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002;5(12):751-752.〔5〕 王剑红,陆彬,胥佩菱,等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报,1995;30(7): JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995;30(7):549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999;16(10):1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate(PBCA)nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000;12(6):1931-1940.
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