权威医学期刊乙肝新药

2020年欧洲肝脏研究年会上（EASL 2020），全球肝病领域临床医生与研究人员汇聚一堂，分享了各自病毒性肝炎药物研发成果，其中不乏广大读者关心的吉利德科学在研乙肝新药selgantolimod（GS-9688）。 乙肝在研新药GS9688，口服总体安全耐受，2例表面抗原消失 selgantolimod（GS-9688），是一种口服TLR8激动剂，第2期人体临床试验公布了24周治疗慢性乙肝（CHB）患者的安全性和有效性。GS-9688属于口服选择性Toll样受体8（TLR8）小分子激动剂，这一届欧洲肝脏研究年会上，吉利德科学研究人员公布了48周（Selgantolimod后24周）的安全性与有效性。 研究将乙肝e抗原阳性和阴性的患者，随机分为两组3毫克Selgantolimod和毫克Selgantolimod，并与安慰剂（PBO）对照按2:2:1比例，每周给药1次，连续给药24周。主要疗效终点是，第24周时，乙肝表明抗原水平较基线下降大于或等于1 log10 IU/mL的受试者比例。次要疗效终点是，乙肝表面抗原、e抗原消失的受试者比例，还包括细胞因子（IL-1RA和IL-12p40）在内的药效学标志物变化，使用光谱流式细胞术评估的免疫细胞亚群。 研究结果：selgantolimod（GS-9688）的第2期临床试验有48名受试者，随机分成24名为乙肝e抗原阳性患者（大三阳患者），24名为乙肝e抗原阴性患者（小三阳患者）。各组间的基线特征相似：亚洲人占比58%，男性占比75%，受试者平均年龄为47岁，乙肝表明抗原为（）log10IU/mL。本文下方一张图表是本届欧洲肝脏研究年会上，吉利德科学研究人员所提供原表（资料图）： 表中显示，第48周治疗的血清学反应。在观察selgantolimod组与安慰剂（PBO）组时发现，在第48周时，selgantolimod组有21%-30%的受试者乙肝表面抗原下降大于或等于。本研究中，没有1例受试者发生病毒学突破。3毫克selgantolimod组或安慰剂（PBO）组，没有发生3级或4级不良事件；15毫克selgantolimod组中，有3名受试者出现3级不良事件，但均未导致提前停药。 吉利德科学资料图 比较selgantolimod组与安慰剂组时，最常见的不良事件是，恶心占比（46%V0），荨麻疹占比（23%V33%）、头痛占比（21%V44%）、呕吐占比（23%V0）和疲劳占比（21%V11%）。胃肠道疾病大多数是轻微与短暂的。细胞因子的剂量成比例增加。给药后4个小时，3毫克组、毫克组、PBO组的IL-12p40中位数分别是（）和（）、（）和（），（）和（，）pg/mL。 在selgantolimod治疗的24周内，未观察到快速反应。对有血清学反应的受试者的进一步免疫学特征正在进行中。通过以上第2期临床试验后，吉利德科学研究人员认为，口服selgantolimod，每周1次，每次3毫克，持续24周，总体安全，耐受性好。在每周给药selgantolimod一次治疗期间，观察到剂量依赖性PD变化和无快速反应。随访24周，2名乙肝表面抗原消失，3名e抗原消失。 小番 健康 结语：以上试验数据由吉利德科学研究人员发表于EASL 2020，2020年8月28日12:00-12:15，一项第2期研究，评价口服TLR8激动剂selgantolimod的24周治疗慢性乙肝病毒抑制成人患者的疗效和安全性。

全球慢性乙肝新疗法，是一个尚未得到满足的疾病领域，有赖于全球科研人员开发更有效抗病毒药物以满足HBV需要。AB-836，已于近期获得美国FDA批准启动人体Ia/Ib期临床试验。小番 健康 具体介绍一下，关于这项试验设计方法和预估完成时间。 乙肝在研新药AB-836，Ia/Ib期，预计2022年完成 AB-836，目前尚未经过安全性和有效性证实，主要在国外开展临床试验（未上市）。通过全球临床试验数据库，可见该研究药物已于2021-02-24登记Phase 1，但还未开始招募受试者。AB-836是一种基于治疗慢性乙肝患者的口服衣壳抑制剂，由杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma Corporation）研发，其第1期临床试验是在 健康 受试者和慢性HBV感染受试者中评估安全性、耐受性和药代动力学（临床试验编号：NCT04775797）。 这项I期试验由3个部分组成，第1部分和第2部分将在成人 健康 受试者中使用乙肝在研新药AB-836的1a期SAD/MAD；第3部分将是1b期针对非肝硬化慢性乙肝患者使用该研究药物的剂量范围评估。第1期临床试验计划纳入60名参与者，一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量研究，评估乙肝病毒衣壳抑制剂AB-836在 健康 受试者和慢性HBV感染受试者中的安全性、耐受性以及药代动力学。 这项I期临床试验预计于2021年3月开始，预计初步完成日期：2022年4月，预计I期整体完成日期：2022年8月。第1部分（ 健康 受试者）：单次上升剂量（SAD），在禁食条件下交替队列设计中，2个 健康 受试者队列（A和B）将接受单剂量AB-836/安慰剂。另外一种治疗会在喂养条件下进行。第2部分（ 健康 受试者）：多次上升剂量（MAD），C组、D组和E组的受试者，将每日接受1次AB-836/安慰剂，为期10天。 第3部分（慢性乙肝受试者）：MAD队列F-H，F组、G组和H组的受试者将接受多次剂量的AB-836/安慰剂，每日1次，持续28天。MAD队列I，I组受试者将接受多次剂量的AB-836/安慰剂，按照每日1次，持续28天给药，并结合正在进行核苷（酸）类似物疗法（NA）。MAD队列J，J队列受试者将接受AB-836/安慰剂和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合治疗，按照每日1次，持续28天。 该试验主要终点是，在最后1次服用AB-836/安慰剂后28天时，TEAEs发生率；在最后一次服用AB-836/安慰剂后28天时，因AEs引起的停药发生率；最后一次服用AB-836/安慰剂后28天时，实验室异常发生率。该试验入选标准包括年龄18-65岁成人或老年人，接受 健康 志愿者，没有临床意义重大的疾病或由其病史、体格检查、生命体征和临床实验室检测结果确定的疾病。 体重指数在18-32 kg/m2。慢性乙肝患者的入选标准包括年龄介于18至65岁男性或女性。至少在筛查前6个月，慢性HBV感染记录为HBsAg、HBV DNA或HBeAg阳性，或与慢性HBV感染一致的肝活检史；队列F、G、H、J标准：HBVDNA在筛查时大于或等于2,000 IU/mL。ALT小于或等于5x ULN等。排除标准包括在第1天随访的6个月内，曾经使用过衣壳抑制剂、核心抑制剂或核心蛋白变构调节剂，或在任何时候曾使用过HBV靶向siRNA或反义寡核苷酸化合物治疗者等。 小番 健康 结语：这是一项针对全球慢性乙肝开展的第1期临床试验，主要在2类人群中进行，包括 健康 志愿者和慢性乙肝患者，评估AB-836的安全性、耐受性和药代动力学，因此，本I期研究没有评估其抗病毒能力，预计若顺利进入第2期时，会将乙肝表面抗原、HBVDNA、e抗原等标记物作为主要终点评估。本试验已于2021年3月在美批准开展Ia/Ib期，预计这项试验将在2022年4-8月完成。