脑瘫治疗新药研究进展论文

脑性瘫痪(cerabral palsy，简写CP,以下简称脑瘫)是一个古老的疾病，过去被认为是不治之症，是继小儿麻痹症后，又一个以肢体运动功能障碍为主的致残性疾病。脑瘫早在1839年由英国伦敦著名学者、整形外科专家little博士发现，并首先在Lancet杂志上报遭了因难产发生脑损伤引起痉挛性瘫痪的病例，因而被命名为Little氏病，Little从而成为世界上第一位发现脑瘫的学者。所以后人凡是谈到脑瘫部必须从脑瘫的创始人Little的业绩谈起。多少年来人们将脑瘫称为Little氏病。并把两者看作是同义词沿用多年。        1839年、little对异常分娩与脑瘫的关系做了大量的调查研究工作，写了数篇论文。Little在1839年发表的《关于足畸形与类似障碍性质》的论文中，就异常分娩与脑瘫关系作了论述、并在英国妇产科学会上作了讲演。当时讲演的主要目的是提醒大家要重视小儿出生时的状态，难产对发育尚未成熟的小儿神经系统会造成非常严重的损伤，这些原因就是障碍的原因，并发现这些障碍的原因与小儿出生时的疾病相吻合，也与小儿以后发生脑瘫的病理生理学相吻合。文章明确指出，如果未成熟儿、难产、分娩时头部与颈部等损伤后的小儿能生存下来，不久就会出现痉挛，四肢明显地出现运动性障碍，Little把这些障碍称为新生儿四肢痉性挛缩，认为这是由于新生儿窒息造成的。little的这种观点，与当时人们普遍认为的"新生儿窒息后如果能生存下来则不会引起任何障碍忡的观点完全不同。这在当时人们是难以接受的，直到现在我们对新生儿窒息，特别是严重的窒息是否需要抢救，是否留有后遗症仍持有不同的认识。此后litile又做了大量的尸体解剖，进一步证实了他的观点。在他的多篇论文中都有详细的记载，充分说明胎儿在分娩过程中由于子宫收缩，胎盘和脐带被挤压后，影响了胎儿的血液循环，不可避免地使氧与物质交换发生障碍。尤其是造成二氧化碳的潴留，一氧化碳刺激延髓的呼吸中枢，对出现肺呼吸十分有利。但如果此时因产程过长、产钳分娩、臀位分娩、急产、脐带绕颈或脐带脱出等各种原因而不能建立肺呼吸。就会造成新生儿窒息，导致呼吸障碍，静脉淤血。，严重缺氧引起循环衰竭，引起脑静脉、脊髓周围的静脉丛、大静脉、右心以及肺淤血。或因机械的耷拉，物理的损伤，使硬脑膜破裂，矢状窦、横窦破裂，造成了脑表面以及颅底出血，严重者涉及到小脑和延髓。从异常分娩死亡的小儿死因分析中发现瞥遍地存在着这些问题，如果引起神经系统毛细血管的出血，则将引起永久性的四肢变形及痉性挛缩。在LittIe的记载中，造成脑瘫的原因虽然很多，但是最主要的是胎盘循环障碍，由于脐带血液循环障碍、造成缺血缺氧性脑病，产学糖组织的永久性损伤。脑损伤后除引起痉性挛缩、麻痹外，还有智力低下等多方面障碍。Little之所以有如此杰出的贡献，是因为他本人就是一个肢体不自由的残疾人。他从小患有小儿麻痹症，左侧下肢运动功能障碍，是德国的Stnomeye外科医生给他做了跟腱(achllis)手术，使他左腿的机能得到了显著的恢复。由于疾病的自我感受，自强的信念，使他集中精力，全神贯注地研究肢体不自由的病因，这也许就是他成功的主要原因吧。       在Little的论述中，不仅详细地记载了脑瘫的临床症状、发生的原因，更全面地描述了脑瘫的运动障碍特点与肌张力的关系，指出脑瘫是令身性的痉性挛缩，并伴有随意运动障碍与肌肉的挛缩，其分布不等，表现一侧重、一侧轻，以髋关节，膝关节、踝关节的障碍最明显、并以大腿的屈肌、内收肌、膝关节的屈肌为主。随着时间延长，多数病人发生肌肉及关节韧带挛缩，关节变形。影响下肢的外展与伸展，膝关节也难以伸直。足跟不能着地，肘半屈曲、腕关节屈曲、内旋，手指不能随意活动、躯干无力，脊柱后宫威圆背状、胸肌与腹肌挛缩平坦。Little认为，患脑瘫后发音器官的肌肉也受侵犯，特定的文字不能正确地发音，构音障碍。他对手足徐动型的脑瘫作了详细的描述，如护士对脑瘫患儿不能像给正常小儿那样顺利地穿衣服、脱衣服及洗漱。与舞蹈病相似、这些患儿对外界刺激过敏，对声音有惊吓的表现、稍一触碰就像破伤风息者那样出现僵硬症状。Littie指出新生儿由于脑组织尚未发育成熟，症状不典型，往往以痉挛为开始表现。新生儿窒息常引起痉性挛缩。作为一个整形医生，他对早期治疗很感兴趣，认为了解小儿出生的状态及小儿精神与身体的状态，可早期发现脑瘫、对障碍的治疗会有好处，从整形的角度看就是在后期也有一定的作用。从预防脑瘫的观点出发，Little提出为减少脑瘫的发病、要防止早产，加强国产期的保健及新生儿的护理，预防新生儿并发症等。little不愧为脑瘫的创始人，以他的智慧和业绩赢得了世人的敬佩。little不足的一面，就是他认为脑瘫多伴有智力低下，在他的论述中认为"脑瘫即智力不足一、脑瘫是不治之症。他这种悲观论调持续了近一个世纪，使脑瘫的康复研究受到一定的影响。     1916年日本东京大学名誉教授、日本整形外科总会的高木博士开始研究脑瘫的治疗，9年过去了井没有新的进展、直至1925年，他接到一位实业家打来的电话，说他患脑瘫的爱子，在玩收音机的时候，当旋转刻度盘的旋钮时，收音机发出了声音。然后每天把收音机旋钮插在笔杆上，不久患儿能握住笔，并能画圆圈和四方图形，这个消息启示了他，使他产生了脑瘫可以治疗的设想。高木博士当时称他为"上天的启示。，以此为契机，他用音乐、玩具并结合心理因素治疗脑瘫。他认为脑瘫的治疗，是以运动为目的，调节中枢神经的活动，使肢体运动机能恢复运行。治疗时不光是训练手脚，而是使支配手脚的脑的机能得到恢复、这是最重要的。并提出了"诱发意欲、指导方法与自我锻炼"三大方案。从治疗概念上又提出脑瘫需要社会治疗与医学治疗两大方面。       1924年6月20日高木博士在日本国家医学杂志上发表文章，提出对脑瘫患者要采用特种教育，做手工及工艺练习，以及职业咨询等多方合作，才能使脑瘫患者成为一个有独立资格的人。在这种思想的指导下，1939年高木博士创立了东兴学园，这是一所专门收治脑瘫患者的康复机构。高木博士是一位远见卓识的学者，为日本及世界康复医学的发展做出了巨大贡献。1932年美国学者Phelpe发表论文，指出利用矫形器为主的训练治疗方法，提出脑瘫是可以治疗的、为脑瘫的康复带来了希望。1938年他根据脑瘫是以中枢性运动功能障碍为特点，正式提出应该将Little氏病改为脑瘫这一诊断名称。         1941年第二次世界大战开始之后，对脑瘫患者从用整形外科手术方法的治疗、发展到用矫形器纠正异常姿势，再配合功能训练的治疗方法。1941年Phelp吕经过多年临床实践，对脑瘫患者的治疗总结出15种训练方法，即按摩、被动运动、借助运动、自动运动、抵抗运动、条件运动、自动混合运动、组合运动、休息、弛缓松弛运动、松弛位运动、平衡运动、手伸展运动、抓握运动、精细运动，设计十分全面合理。同时他还做了大量的调查工作，最早在世界上报告了脑瘫的发病率为4%o。非常明确地提出治疗脑瘫主要用训练治疗，改变(脑瘫是不治之症的观点，以此加强人们关心脑瘫，积极治疗脑瘫的信心。         1942年日本高木博士在东京又创立了整放疗育园，是现在心身障碍儿综合疗育中心的前身。用一克服训练-(诱发克服意欲。克服指导方法以及努力克服自我锻炼)的方法治疗脑瘫。取得了较好的效果。         1943年英国Bobath夫妇开始致力于脑瘫的研究与治疗工作，收治了大量的脑瘫患者，开始用训练的方法治疗脑瘫。           1951年Denhoff提出癫痫、智力低下、行为异常不只是脑瘫的伴随症状。而应看成是小儿脑组织在生长发育过程中受损伤后产生的必然结果，最先在世界上提出脑损伤综合征新概念使人们对脑瘫又有了进一步认识。同年Denhoff又将脑瘫的定义分为标准定义、限定定义与实用定义三种，明确指出脑瘫是分娩时损伤造成的，是脑损伤综合征的一个侧面，即运动功能障碍。           1956年美国脑瘫协会（MCP)将脑瘫分为八大类型，这是世界上最早系统全面的分类方法，被世界各国广泛采用。         1961年日本学者福山幸夫提出应将脑瘫分为痉挛型、手足徐动型、混合型三种类型。         1964年日本学者林参考denhoff的观点，规定脑损伤综合征必须具备以下四大特点(D脑瘫圆智力不足圆癫痫固行为异常。根据脑损伤重复障碍的特点分为八个类型。这种分类方法对判定脑瘫的程度、治疗和预后都有重要的意义。将脑瘫的研究工作义向前推进了一步。         1965年著名的Bobalh疗法终于同世了，并很快得到世界各国学者的承认，被世界各国采用。Boba·h疗法主要是从神经生理学、神经生理发育学的观点去认识、治疗脑瘫，所以又被称为发育神经治疗法。Bobath疗法为脑瘫的康复及所有肢体不自由者的康复带来了希望，在脑瘫的发展史上是划时代的创举，建立了不朽的功勋。         1966年瑞士医师Kbn日报告了早期治疗脑瘫的效果和意义，明确提出小儿脑的可塑性及小儿未成熟脑(发育中的脑)运动发育的可能性。如果早期治疗，可以促进脑组织向正常方向发展、促进中枢性协调运动功能的发育，提出在婴儿发育初期阶段如开始治疗，可以干预异常姿势的形成。根据神经生理学论点，又提出神经发育学治疗法(neuro d·velopnental treabnent)，得到国际上的认可。 1966年西德学者Vojla博士创立了著名的Vojla诱导疗法。该疗法是Vojla从1954年开始研究脑瘫的治疗，在总结前人经验的基础上，做了大段的研究与实地观察、经过多年的努力奋斗才完成的。他是当前世界上早期诊断脑瘫、早期治疗脑瘫的最有代表性学者之一，成为当今早期治疗脑瘫的又一个有代表性的学派。         1968年日本厚生省脑瘫研究班对脑瘫下的定义是从受孕到出生后4周，由于脑的非进行性病变引起的永久性的可以变化的运动与姿势异常，其症状在2岁前出现，进行性的、一过性的及将来可正常化的发育延迟则除外。厚生省的定义基本上统一了脑瘫的定义，十分完整，属于纯医学的定义。同时日本东帮大学的有马正高教授，专门研究小儿姿势与异常姿势，在《神经进步》杂志上连续做了报道，强调小儿姿势与神经系统发育的关系，与脑损伤的关系，提出小儿姿势是诊断脑瘫的重要依据。         1970年匈牙利Peto教授创立了治疗脑瘫的集团指导疗法。Pelo教授从1933年开始从事脑瘫的研究，经过40多年的努力才完成。Peto教授主张全面系统的康复训练，为避免各种方法在各自训练中只强调自己重要而造成混乱。提出由一个训练人员组织多个脑瘫患儿完成规定的训练内容的集团指导方法。他收治了866人。取得了较好的治疗效果。           1970年日本圣母整肢园的梶浦一郎先生与纪伊克昌先生，先后到英国Boba由中心，学习了Bobalh疗法，并首先在国内应用该疗法治疗脑瘫，发表了数十篇很有价值的论文。 Bobath夫妇在1973年与1978年先后两次来日本培养了近50名Bobath疗法训练师。         1982年西德的Voita博士到日本讲学、传授Vojla方法。由于康复医学的进步和世界各国学者对脑瘫的深人研究，唤起了全社会都来重视脑瘫、关心脑瘫、积极治疗脑瘫。         我国对脑瘫的研究起步较晚，70年代前，人们传统地认为脑瘫是不治之症。医生诊断患者为脑瘫后，告诉家人这种病没办法治疗，或仅可用针灸、理疗、按摩等方法对症治疗对较重的肢体畸形，如尖足、下肢交叉等也采用一些外科手术矫形的方法。在我国很多城市有儿童福利院。那里有很多脑瘫患儿.多数是被遗弃的孤儿。福利院只以收养、护理为主、没有治疗。可以说人们对脑瘫是束手无策，在脑瘫是。不治之症。传统认识的影响下面放置不管。70年代10亿人口的大国。竟没有一个治疗脑瘫的专科医院，所以很多患儿由于得不到及时的治疗而终身残疾。按照脑瘫的发病率为2%o计算，我国将有200多万名脑瘫患儿，如此惊人的数字，可想而知给每个患者家庭和社会带来多么沉重的负担、对每个患儿更是深重的灾难。       1980年初，佳木斯医学院附属医院儿科的李树春、卢庆春、孙世远三位医生。在阅读日本学者有马正高教授连续发表在日本小儿科诊疗上的《小儿姿势》一文中受到启迪，开始研究脑瘫的治疗。然后由后二位医学者查阅大量的有关外文资料，摘录、翻译，编写成册，从1980年开始，在佳木斯地区，首先进行了中国正常小儿姿势、小儿反射、Vojla姿势反射及小儿运动发育的调查研究工作。在正常小儿姿势反射运动功能的调査研究中，同时发现了脑罐患儿，亲眼目睹了脑瘫患儿的痛苦及其家长对治疗的强烈企盼，开始意识到儿科的病种随着医学科学的发展。正在发生着变化，儿科医生正面临着新的挑战。治疗小儿脑瘫。尽最大可能减轻伤残程度，是儿科医生义不容辞的责任。中国应该有治疗脑瘫的专科医院，康复医学应该得到发展，这是造福于人类的千秋伟业。从学习、研究小儿姿势人手，终于找到了方向，确定了以脑瘫为中心的脑损伤研究课题，并把重点放在脑瘫的早期诊断、早期治疗上、决心为中国的脑瘫患者开辟一条康复途径。为便于研究及患儿就医，       1981年佳木斯医学院附院开设了小儿发育门诊、这个门诊就是后来小儿脑瘫防治中心最早的雏型。       1987年9月23日黒龙江省小儿脑瘫防治疗育中心成立，其前身是佳木斯医学院第一附属医院儿科及小儿脑瘫研究室。

已经发表的科研论文80多篇 (SCI收录英文文章30篇)：

1. Xuebin Liu, Xiaojun Fu, Guanghui Dai, Xiaodong Wang, Zan Zhang, Hongbin Cheng, Pei Zheng and Yihua An*（安沂华，通讯作者）. Comparative analysis of curative effect of bone marrow mesenchymal stem cell and bone marrow mononuclear cell transplantation for spastic cerebral palsy. J Transl Med (2017) 15:48.

2. Li LS, Yu H, Raynald R, Wang XD, Dai GH, Cheng HB, Liu XB, An YH （安沂华，通讯作者）. Anatomical mechanism of spontaneous recovery in regions caudal to thoracic spinal cord injury lesions in rats. Peer J. 2017, 5: e2865.

3. Yu H, Li L, Liu R, Shu B, Chen H, Huang H, Hua R, Jiang F, An Y（安沂华，通讯作者）. Autophagy in long propriospinal neurons is activated after spinal cord injury in adult Lett. 2016 Oct 12;634:138-145.

4. Hua RR, Li P, Wang XD, Yang J, Zheng P, Niu XX, Li Y and An YH（安沂华，通讯作者）. Evaluation of Somatosensory Evoked Potential and Pain Rating Index in a Patient with Spinal Cord Injury Accepted Cell Therapy. Pain Physician. 2016, 19: E659-E666.

5. Raynald, Li Y, Yu H, Huang H, Guo M, Hua R, Jiang F, Zhang K, Li H, Wang F, Li L, Cui F, An Y（安沂华，通讯作者）.The hetero-transplantation of human bone marrow stromal cells carried by hydrogel unexpectedly demonstrates a significant role in the functional recovery in the injured spinal cord of rats. Brain Res. 2016 Mar 1;1634:21-33.

6. Wang X, Hu H, Hua R, Yang J, Zheng P, Niu X, Cheng H, Dai G, Liu X, Zhang Z, An Y（安沂华，通讯作者）. Effect of umbilical cord mesenchymal stromal cells on motor functions of identical twins with cerebral palsy: pilot study on the correlation of efficacy and hereditary factors. Cytotherapy. 2015,17(2):224-31.

7. Wang F, Zhang KH, Hu HM, Liu XB, Bai HR, Jiang F, Wang XD, An YH（安沂华，通讯作者）. Alternatively activated microglia co-cultured with BMSCS offers a new strategy in the treatment of CNS-associated disease.  Cell Biol Int. 2015,39(3):341-9.

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46. 李敏,滑蓉蓉,王晓东,于爱学,张芳芳,朱岩,安沂华（通讯作者）.795例脑瘫患儿损伤程度影响因素分析.中国妇幼保健.2011,26(6):859-62.

47. 王成俊，张涵，李鲁生，程洪斌，安沂华（通讯作者）.人脐带间充质干细胞的生物学特性、分化及应用研究.武警医学.2010,21（4）：349-51.

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治疗计划应以最大限度地改善患儿功能并提高其生活质量为目标，尽可能减少继发性关节畸形和软组织挛缩，尽量推迟或避免手术治疗。 作业治疗主要包括手的精细功能训练、日常生活活动能力训练、支具和辅助具的制作及生活环境设施的简单改造等等。认为脑瘫引发的肢体运动障碍的患者经过正规的康复训练可以明显减少或减轻瘫痪的后遗症，有人把康复看得特别简单，甚至把其等同于“锻炼”，急于求成，常常事倍功半，且导致关节肌肉损伤、骨折、肩部和髋部疼痛、痉挛加重、异常痉挛模式和异常步态，以及足下垂、内翻等问题，即“误用综合征”。不适当的肌力训练可以加重痉挛，适当的康复训练可以使这种痉挛得到缓解，从而使肢体运动趋于协调。一旦使用了错误的训练方法，如用患侧的手反复练习用力抓握，则会强化患侧上肢的屈肌协同，使得负责关节屈曲的肌肉痉挛加重，造成屈肘、屈腕旋前、屈指畸形，使得手功能恢复更加困难。其实，肢体运动障碍不仅仅是肌肉无力的问题，肌肉收缩的不协调也是导致运动功能障碍的重要原因。因此，不能误以为康复训练就是力量训练。在对脑瘫患者运动功能障碍的康复治疗中，传统的理念和方法只是偏重于恢复患者的肌力，忽视了对患者的关节活动度、肌张力及拮抗之间协调性的康复治疗，即使患者肌力恢复正常，变可能遗留下异常运动模式，从而妨碍其日常生活和活动能力的提高。实验及临床研究表明，由于中枢神经系统存在可塑性，在大脑损伤后的恢复过程中，具有功能重建的可能性。目前国内国际上一般建议在日常的家庭护理康复治疗中，使用肢体运动康复仪来对受损的肢体运动恢复。以神经促通技术为核心，使肌肉群受到低频脉冲电刺激后按一定顺序模拟正常运动，除直接锻炼肌力外，通过模拟运动的被动拮抗作用，协调和支配肢体的功能状态，使其恢复动态平衡；同时多次重复的运动可以向大脑反馈促通信息，使其尽快地最大限度地实现功能重建，打破痉挛模式，恢复自主的运动控制，尤其是家庭用的时候操作简便。这种疗法可使瘫痪的肢体模拟出正常运动，增强患者康复的自信心，最大限度恢复患者的肌张力和肢体运动。 当肌肉严重挛缩和关节畸形时，可选择矫形手术，且应尽量在一次手术中完成所有需要矫形的部位，以便术后更好地改善功能。对于下肢肌肉广泛痉挛且肌力基本正常的患儿，可采用选择性脊神经后根切断术。无论何种手术，在手术实施的前后，应有规范的康复治疗方案与之相配。 总之，在充分认识患儿的病理性问题和各种方法适应证的基础上，明确治疗目的，正确合理地制定康复治疗计划是提高疗效的关键。