疟原虫所致疟疾的研究进展论文

点击可看上一篇 在所有疾病中，疟疾也许是与人类历史最微妙的相互作用之一。它长期影响着人类，并在现代人群中留下了遗传的印记。地中海贫血、达芬抗原和其他几种遗传变异都归因于该疾病。疟疾这种疾病成为欧洲帝国主义发展的障碍，甚至也使世界上许多地区丧失生产力。因此，自远古时代起，人们就深受疟疾的影响，并饱受痛苦。 为了方便理解和阅读，开头先说一下寄生于人体的疟原虫有四种，即间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫。 有很多参考文献提到，古代文献中疟疾的间歇性发烧，例如公元前四世纪和五世纪希腊的希波克拉底语料库的作品，古代印度文本（但是难以判断具体时间），以及公元前一千年的中国文献中都有提到过疟疾这种疾病。这些文献也毫无疑问地表明，从希腊到旧世界，疟疾这种疾病都是一直流行的。那么，现在就让我们详细去了解疟疾的历史。 中国古代医学中描述了疟疾的症状。在公元前2700年，医学经典Nei-Ching（作为一个中国人，我竟然认不出这是啥，应该就是黄帝内经~）中描述了后来被称为疟疾的几种特征性症状。Nei Ching是由黄帝编辑的。 到公元前四世纪，疟疾在希腊得到广泛认可，并且导致许多城邦人口的减少。希波克拉底注意到主要的疟疾症状。在梵语医学论文Susruta中，描述了疟疾热的症状，并将其归因于某些昆虫的叮咬。古代学者曾怀疑它是由沼泽地恶劣有害的空气（瘴气）引起的间歇性发烧。罗马时代的学者认识到排干积水，有时能控制其发病。印度古籍Susruta已提到了蚊子与疟疾的关系。而中世纪意大利人则把该病归咎于有害的空气。 现代学者根据历史文献记载，判定不少名人曾遭疟疾戕害，其中有古希腊的亚历山大大帝、第一次攻占罗马这座“永恒之城”的蛮族西哥特人首领阿拉里克、文艺复兴初期的意大利大诗人但丁、近代英国资产阶级革命领袖克伦威尔、汉代抗击匈奴的霍去病等。疟疾曾长期在旧大陆各地区肆虐，如14世纪时曾发生了罗马教廷避居意法边境的“阿维农之囚”事件。现有研究表明，其中虽有亲法教皇想就近得到法国支持的原因，但是担心染上罗马热症、避开疟疾流行区，也是其重要原因。 上面讲到的意大利著名诗人但丁，这里也就多说两句，相当于简单给大家科普一下但丁的历史。但丁的著作神曲三部曲中，讲述了他从地狱到天堂所看到的一些场景。当然这些都是想象的，但是他写这三部曲的主要意向是希望人们向善，并且归于基督教，但是要划清楚的是，这里的基督教并不指当时的罗马教会，因为在神曲中有大量抨击罗马教会迂腐的主要情节。但丁在神曲地狱篇中，也指明了当时教皇尼古拉三世在地狱的第八层。好了回到正题，但丁神曲的地狱篇里面可以看到很多惨无人道的酷刑，比如说往人的身上浇灌沥青，用铁刷刷人之类的。而地狱篇里有一个特别的惩罚，犹如患三日疟的人临近寒战发作时，指甲已经发白，只要一看阴凉儿就浑身打战，我听到他对我说话时就变得这样，但是羞耻心向我发出他的威胁，这羞耻心使仆人在英明的主人面前变得勇敢。这里需要补充一点，但丁的想象力并没我们想象中的那么丰富，可以想出这种满清十大酷刑。在他的作品中他可以想出这种酷刑，都是基于他日常观察得出的，就比如说刚才往人身上浇灌沥青的惩罚，就是他在威尼斯经常可以看到船坞中的补船工人被沥青烫伤。同理他能想出疟疾这样子的疾病进行折磨，也是因为他自己曾经患过疟疾，甚至很有可能是死于疟疾这种疾病。能让但丁把其作为地狱篇折磨人的素材，除了他自身患病感知更深的原因以外，还有疟疾带来忽冷忽热让人无法忍受的病症。 刚才讲了疟疾在文学作品里面造成的影响，现在再来讲一讲更现实的就是，疟疾给古代的社会格局造成了哪些巨大的变化。古希腊将疟疾称为“沼泽热”，因为多在沼泽水源密集之处发病；罗马帝国时期疟疾也曾多次流行，特别是公元前1世纪的疟疾大流行，对罗马帝国国力造成了沉重打击。 1988年至1992年之间，大卫索伦在罗马意大利发现了最大的婴儿墓地之一。在罗马时代，婴儿很少会得到适当的埋葬。这些发现的几个特征使考古学家得出结论，婴儿的死亡可能是由一种流行病引起的。所有的墓葬都是在一年内的短时间内完成的。墓地内墓葬的空间分布，表明在这一时期流行病的活动日益频繁。植物遗骸表明，一年中的时间是夏天，这是过去疟疾在意大利活跃的季节。造成这样大规模的死亡需要一种流行疾病，这种疾病能够席卷整个种群，同时感染几乎所有的孕妇。此外，在47个挖掘出的婴儿遗骸中，有22个是早产，而其他大多数是新生儿。因此，推出这种疾病不仅会导致高死亡率，而且还会导致孕妇流产或者早产。 恶性疟疾非常符合上述描述，而且在意大利，河谷是疟疾的主要发生地，因为洪水退去后，留下积水小水池，经常会成为蚊子的滋生地。奥尔特附近距离卢格纳诺几公里，在台伯河上，过去特别容易遭受洪水袭击。1832年，当地医生安杰洛·索戈尼描述了，卢格纳诺附近农业工人存在间歇性发烧的有害症状。这证实了卢格纳诺当地的环境，确实对疟疾非常有利。根据这些间接的论点，考古学家提出了一个假设，即卢格纳诺婴儿的死亡是由公元5世纪中叶某一年夏天的恶性疟疾流行引起的，疟疾造成大量的人口死亡，劳动力丧失，罗马帝国可能因此而衰败。 除了罗马帝国的例子以外，疟疾还使得苏格兰失去独立，让非洲免于过早的被欧洲侵犯，具体说的话故事其实特别多，这里就不再赘述了（不多说了，就是懒）。 虽然疟疾不断吞噬着人类的生命，但人类也从未向疟疾服输低头。从文明肇始之初起，人类就在寻求战胜疟疾的方法和武器。 大家都知道屠呦呦，医学界杰出的科学家，诺贝尔奖获得者！在屠呦呦的团队发现青蒿素之前，世上主流的治疗疟疾的药物是奎宁，这种药物对治疗疟疾的确有帮助，但是过度食用会引发很多副作用，所以在治疗中奎宁的用量一直是很严谨。清朝的康熙皇帝也得过疟疾，而治疗的药物是两名从法国到来的传教士身上所带来的金鸡纳霜。这个金鸡纳霜是从金鸡纳霜树的树皮中提取出来一种粉末，最早是由生活在秘鲁的印第安人发现的，他们发现把树皮扒下来泡到水里面喝就可以治疗疟疾。17世纪时西班牙的殖民者发现了这种可以治疗疟疾的药物，并把它带回了欧洲。100年后，人们发现了金鸡纳霜中的有效成分奎宁，所以那时候起人们开始在东南亚地区大量种植金鸡纳霜树。 二战期间，日本攻占了金鸡纳霜的产地印度尼西亚的爪哇岛，日军想要通过限制抗疟药物的出口来控制敌军。美国人也没辙，但他们反向思考了一下，既然无法治疗疟疾，那就消灭蚊子。所以说他们在战争中大量的使用了杀虫剂，把驻扎营地的地方的蚊子消灭掉，从而大大减少了疟疾的产生。 奎宁作为抗疫药物，让人们使用了上百年，而疟原虫也不傻，也逐渐形成了抗药性，直到青蒿素的出现，为治疗疟疾带来了福音。所以说屠呦呦发现青蒿素，才变得如此的伟大。人类在不断与各种疾病的斗争中，也变得越来越强大。 我承认，关于疟疾的这篇文章有点水，虽然说有很多人有可能听说过疟疾，却没听说过梅毒（是我没错了），但确实疟疾的医学资料、历史资料等，都是出奇的难找，光国内外查资料每天就占我写作时间的一半。。。。 这个应该是影响历史疾病系列正传的终章，全十篇。。。。 回头来看这个系列，自己都没想到会写这么多篇。这个假期，因为新冠状病毒的影响，有感于流行病对人类的影响，我花了很多的精力去查资料，去润色，在此过程中我了解了很多，也感悟了很多。。。我会把自己的感悟与读者分享。。。 后面估计还会更新一些番外。。。也就是与此有关的话题，如一些药品，一些人物，一些事件。

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疟原虫是疟疾的病原体 疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。致病力强弱与侵入的虫种、数量和人体免疫状态有关。1．潜伏期(incubation period)指疟原虫侵入人体到出现临床症状的间隔时间，包括红细胞外期原虫发育的时间和红细胞内期原虫经几代裂体增殖达到一定数量所需的时间。潜伏期的长短与进入人体的原虫种株、子孢子数量和机体的免疫力有密切关系。恶性疟的潜伏期为7~27天；三日疟的潜伏期为18~35天；卵形疟的潜伏期为11~16天；间日疟的短潜伏期株为11~25天，长潜伏期株为6~12个月或更长。对我国河南、云南、贵州、广西和湖南等省志愿者进行多次感染间日疟原虫子孢子的实验观察，表明各地均兼有间日疟长、短潜伏期2种类型，而且二者出现的比例有由北向南短潜伏期比例增高的趋势。由输血感染诱发的疟疾，潜伏期一般较短。2．疟疾发作(paroxysm)疟疾的一次典型发作表现为寒战、高热和出汗退热三个连续阶段。发作是由红细胞内期的裂体增殖所致，当经过几代红细胞内期裂体增殖后，血中原虫的密度达到发热阈值(threshold)，如间日疟原虫为10~500个/µl血，恶性疟原虫为500~1300个／µl血。红细胞内期成熟裂殖体胀破红细胞后，大量的裂殖子、原虫代谢产物及红细胞碎片进入血流，其中一部分被巨噬细胞、中性粒细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，它和疟原虫的代谢产物共同作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，引起发热。随着血内刺激物被吞噬和降解，机体通过大量出汗，体温逐渐恢复正常，机体进入发作间歇阶段。由于红细胞内期裂体增殖是发作的基础，因此发作具有周期性，此周期与红细胞内期裂体增殖周期一致。典型的间日疟和卵形疟隔日发作1次；三日疟为隔2天发作1次；恶性疟隔36~48小时发作1次。若寄生的疟原虫增殖不同步时，发作间隔则无规律，如初发患者。不同种疟原虫混合感染时或有不同批次的同种疟原虫重复感染时，发作也多不典型。疟疾发作次数主要取决于患者治疗适当与否及机体免疫力增强的速度。随着机体对疟原虫产生的免疫力逐渐增强，大量原虫被消灭，发作可自行停止。3．疟疾的再燃和复发疟疾初发停止后，患者若无再感染，仅由于体内残存的少量红细胞内期疟原虫在一定条件下重新大量繁殖又引起的疟疾发作，称为疟疾的再燃(recrudescence)。再燃与宿主抵抗力和特异性免疫力的下降及疟原虫的抗原变异有关。疟疾复发（relapse）是指疟疾初发患者红细胞内期疟原虫已被消灭，未经蚊媒传播感染，经过数周至年余，又出现疟疾发作，称复发。关于复发机理目前仍未阐明清楚，其中子孢子休眠学说认为由于肝细胞内的休眠子复苏，发育释放的裂殖子进入红细胞繁殖引起的疟疾发作。恶性疟原虫和三日疟原虫无迟发型子孢子，因而只有再燃而无复发。间日疟原虫和卵形疟原虫既有再燃，又有复发。4. 贫血(anemia)疟疾发作数次后，可出现贫血，尤以恶性疟为甚。怀孕妇 女和儿童最常见，流行区的高死亡率与严重贫血有关。贫血的原因除了疟原虫直接破坏红细胞外，还与下列因素有关：①脾功能亢进，吞噬大量正常的红细胞。②免疫病理的损害。疟原虫寄生于红细胞时，使红细胞隐蔽的抗原暴露，刺激机体产生自身抗体，导致红细胞的破坏。此外宿主产生特异抗体后，容易形成抗原抗体复合物，附着在红细胞上的免疫复合物可与补体结合，使红细胞膜发生显著变化而具有自身免疫原性，并引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬。疟疾患者的贫血程度常超过疟原虫直接破坏红细胞的程度。③骨髓造血功能受到抑制。5．脾肿大初发患者多在发作3~4天后，脾开始肿大，长期不愈或反复感染者，脾肿大十分明显，可达脐下。主要原因是脾充血和单核—巨噬细胞增生。早期经积极抗疟治疗，脾可恢复正常大小。慢性患者，由于脾包膜增厚，组织高度纤维化，质地变硬，虽经抗疟根治，也不能恢复到正常。 在非洲或亚洲某些热带疟疾流行区，出现“热带巨脾综合症”，可能是有疟疾的免疫反应所引起。患者多伴有肝大、门脉高压、脾功能亢进、巨脾症、贫血等症状；血中IgM水平增高。6．凶险型疟疾凶险型疟疾绝大多数由恶性疟原虫所致，但间日疟原虫引起的脑型疟国内已有报道。多数学者认为，凶险型疟疾的致病机制是聚集在脑血管内被疟原虫寄生的红细胞和血管内皮细胞发生粘连，造成微血管阻塞及局部缺氧所致。此型疟疾多发生于流行区儿童、无免疫力的旅游者和流动人口。 临床表现复杂，常见的有脑型和超高热型，多表现为持续高烧、全身衰竭、意识障碍、呼吸窘迫、多发性惊厥、昏迷、肺水肿、异常出血、黄疸、肾功能衰竭、血红蛋白尿和恶性贫血等。凶险型疟疾来势凶猛，若不能及时治疗，死亡率很高。 脑型疟疾（cerebral malaria, CM）大多数发生于恶性疟患者，但国内已报道由间日疟引起的，是儿童和无免疫力成人患者的主要死亡原因，临床上中枢神经系统症状明显，如剧烈头痛、昏迷、谵妄、抽搐、惊厥、体温高达40～41oC、但个别也有不发热者。常因昏迷并发感染而死亡。CM的发病机制、学说不一，近年报道是一种多因素参与的免疫病理性疾病。患者体内某些细胞因子、粘附因子和一氧化碳是引起CM发病的重要因素，如过量的TNF-α、IFN-γ等细胞因子激活内皮细胞表达粘附受体，增强内皮细胞的粘附性，使受染红细胞粘附与脑的微血管内，导致血管阻塞，制成脑局部缺氧和营养耗竭而引起脑并发症。 在不同疟疾流行区，凶险型疟疾的高发人群和临床表现都很不同。在稳定的高度疟疾流行区，出生几个月的婴儿和5岁以下的幼童是凶险型疟疾的高发人群，主要的临床表现是恶性贫血。在中度疟疾流行区，脑型疟疾和代谢性酸中毒是儿童常见的凶险型疟疾。在低度疟疾流行区，急性肾衰竭、黄疸和肺水肿是成年人常见的临床表现，贫血、低血糖症和惊厥在儿童中比较多见，而脑型疟疾和代谢性酸中毒在所有的年龄组都可有。

分子生物学技术在国内防制虫媒传染病领域的应用【摘要】本文综述了国内近年来,分子生物学技术在虫媒病中蚊媒传染病防制的应用情况,以期为蚊媒传染病的防制、应对突发公共卫生事件中蚊媒传染病的发生提供参考。【关键词】分子生物学技术;虫媒;传染病虫媒病是由节肢动物携带病原体传播的一组疾病。1992年在国际虫媒病毒中心登记的已达535种,其中128种对人有致病性[1]。我国法定报告的传染病中,虫媒病占13种,蚊虫作为媒介,除了传播病毒性疾病外,还可传播寄生虫病。这类疾病大都属于自然疫源性疾病,有一定的地域性和时间性,发病率低、死亡率高,主要通过媒介的控制进行防制[2]。近年来,随着分子生物学技术的研究和发展,在医学领域的应用日趋广泛,并取得了重大进展,作者就近年来分子生物学技术在蚊媒传染病的诊断和防制等方面的应用综述如下。1常用的分子生物学技术[3]1·1核酸分子杂交技术核酸的分子杂交(molecular hybridization)它是利用核酸分子的碱基互补原则,在特定的条件下,双链解开成两条单链,与异源的DNA或RNA (单链)复性,若异源DNA或RNA之间的某些区域有互补的碱基序列,则在复性时可形成杂交的核酸分子。杂交的双方是待测核酸序列及探针。核酸探针可用放射性核素、生物素或其它活性物质标记。根据其来源和性质可分为cDNA探针、基因组探针、寡核苷酸探针、RNA探针等。分类:根据被测定的对象,分为Southern杂交和Northern杂交;根据所用的方法,分为斑点(dot)杂交、狭槽(slot)杂交和菌落原位杂交;根据环境条件:分为液相杂交和固相杂交。1·2聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)是以拟扩增的DNA分子为模板,以一对分别与模板互补的寡核苷酸片段为引物,在DNA聚合酶的作用下,按照半保留复制的机理沿着模板链延伸直至完成新的DNA合成。通过不断重复这一过程,可以使目的DNA片段得到扩增,同时新合成的DNA片段也可以作为模板,使DNA的合成量呈指数型增长。PCR各种应用模式:兼并引物( degenerate primer)pcr、套式引物(nested primer) pcr、复合pcr (multiplexpcr)、反向pcr ( inverse pcr或reverse pcr)、不对称pcr(asymmetric pcr)、标记pcr ( lp-pcr)和彩色pcr、加端pcr、锚定pcr或固定pcr、玻片pcr、反转录pcr方法检测rna、定量pcr。1·3DNA芯片基因芯片又称DNA芯片(DNA chip)或DNA微阵列(DNA microarray)。是采用光导原位合成或显微印刷等方法将大量特定序列的探针分子密集、有序地固定于经过相应处理的载体上,然后加入标记的待测样品,进行多元杂交,通过杂交信号的强弱及分布,来分析目的分子的有无、数量及序列,从而获得受检样品的遗传信。特点:具有通量大,并行性、微量化与自动化等优点,但在实践中其研究成本较高;方法标准化不足;配套软件不够完善。2分子生物学技术在虫媒病诊断的应用2·1疟疾黄炳成等[4]用pBF2 DNA片断,经标记后作探针,从多种疟原虫DNA样本中检出恶性疟原虫。基因芯片在疟原虫的研究内容还有疟原虫新基因发现[5]、转录因子调控网络[6]、疟原虫适应人体宿主机制[7]、疟原虫比较基因组杂交分析[8]、恶性疟原虫抗原变异分子机制[9]以及疟原虫攻击红细胞机制[10]等。2·2丝虫病黄志彪等[11]运用PCR技术检测血液中的班氏丝虫微丝蚴,可检出lOOul阳性血样中的l条班氏丝虫微丝蚴;用于检测班氏丝虫监测点540份血液样本结果均为阴性,镜检血片结果亦为阴性。常规丝虫检测是在夜间采血,有资料显示[12], SsP/PCR扩增系统可用于检测班氏丝虫病患者血样中的循环DNA,能用于周期性或夜间周期性丝虫病的日间血检工作,从根本上改变了丝虫病的诊断、监测和工作方式。2·3登革热病郑夔等[13]应用多重PCR技术快速鉴定4种血清型登革病毒,并在同一反应管中进行多重PCR对登革病毒进行分型鉴定,证实了2004年在广东发生的登革热疫情为I型登革病毒;也有报道应用寡核苷酸芯片技术能同时确认流感和登革热病毒[14]。长期受这种疾病困扰的地区将有望通过这种技术的完善,获得有效的治疗和保护。