肿瘤检测相关论文摘要

Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade ， Science . 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi:   IF： 前言：肿瘤的免疫治疗最近大火，尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中，免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看，对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合，所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效，如果肿瘤细胞低表达PD-L1，则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda，成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物，药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science，可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。 MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效，要得出题目所述的结论，需要设计临床研究，根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准，推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组，所以如果证实新药有效，指南的推挤往往都不是一线方案，而是末线推荐。 根据MMR状态分组，分为MMR缺失组和MMR正常组，如何评估肿瘤的MMR状态，目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。 药物干预和疗效评价：给予免疫检查点药物治疗，几个周期之后，利用RECIST标准评价化疗疗效，具体疗效分为CR、PR、SD、PD，以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。 结果展示中，table 1：入组患者临床基线资料 ，Table 2：疗效评价结果、FIg 1：OS和DFS生存曲线 以上结果太单薄，肯定发不了science，最好能有点分子机制的研究，肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。 初步浏览论文摘要，基本和猜测的内容比较吻合，首先是选取12种肿瘤组织的患者，给予免疫检查点药物后，评价疗效和生存时间，然后选取一例治疗敏感的患者，从分子水平研究了初步机制。 免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失，判读为dMMR，若无蛋白缺失，则判读为pMMR。 所有入组患者之前都接受相关治疗，但一线治疗无效，疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。 疗效评价标准为RECIST（）标准，实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价？具体评价时间点确定？ 8例患者因为在治疗12周时，未进行影像扫描而不能评价疗效。 该研究是单纯描述性研究，没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文，只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点，因为入组病例数并不是太多， 所以每一个病例的数据都展示出来 ，而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期，作者也描述了PFS和OS的变化情况，分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。 机制假说：PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs：mutational-associated neoantigen 排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。

乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>). 方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(±) μg/L和，对照组CEA含量及阳性率分别为(±) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(±) U/mL和，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<)，表1. 乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ , Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.