阿尔兹海默症研究发展研究论文

“Introduce myself to mother again today.”在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症的作者这样写道。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。 请不要再美化阿尔茨海默症究竟是怎么一回事，跟随我一起看看吧。

文 | 秘丛丛

编辑 | 黄臻曜

“Introduce myself to mother again today.（今天，我又一次向妈妈介绍了自己。）”

在英国社交网络6字小说征集活动上，一位母亲身患阿尔兹海默症（以下简称AD）的作者这样写道。

这些老人脑海中突然长出了“橡皮擦”。而它形成的原因，目前人类还无法解答。很多人把AD称作老年痴呆，其实并不严谨。北京脑科学与类脑研究中心医学转化中心主任张岱教授表示：“痴呆是一种综合征而不是疾病，引起痴呆的原因有很多，AD是其中一个也是治疗最艰难的。”

病患及家属急需摆脱痛苦的现实长期存在，这意味着其背后有巨大的治疗市场。有关AD治疗的药物探索一直没有停下，但却是一条失败率近乎100%的道路。AD药物的研发失败率极高，且大多停滞甚至失败在III期临床。仅在1998年-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4款药物能成功上市。

正因如此，AD治疗药物的进展能迅速成为关注的焦点。11月2日,国家药品监督管理局批准了由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发的治疗AD的新药——九期一（甘露特钠,代号:GV-971）的上市申请，用于改善患者认知功能，治疗轻度至中度的阿尔茨海默病。基于过去17年AD无药获批的历史，GV-971无疑自带“光环”。但在“光环”的背后，有关它的质疑也如影随形。

瞄准肠道，AD的新突破点？

自1906年德国医生爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现该疾病以来，AD的发病机制仍然是全世界医疗领域最头痛的问题之一。长期以来，阿尔茨海默经常与衰老混淆。一个较为普遍的观点是——“老糊涂”是人在衰老后难以避免的常态。

如果相较健康老年人的大脑和AD患者的大脑，就会发现该病产生的大脑损伤。“AD对大脑的伤害还会严重影响寿命，并且是致命的。”来自剑桥大学化学系错误折叠疾病中心的研究员塞缪尔·科恩（Samuel Cohen）在TED Talk上展示两者的区别。据统计，AD患者确诊后的平均生存期不到6年。

图片来自塞缪尔·科恩的TED Talk演讲

近三十年来，AD药物的研究方法主要针对β淀粉样蛋白（Aβ），β淀粉样蛋白是一种在大脑中形成块状斑块的蛋白质，而这又会导致周边神经元变性和死亡，主流学界坚持认为β淀粉样蛋白是导致AD的原因。制药公司已经投资了数千亿美元，将320多种候选药物用于临床试验。目前只有五种药物（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚）被批准用于临床缓解症状，但没有一种能阻止脑细胞萎缩。由于失败代价高昂，很多公司终止了AD药物相关的研发计划。

GV-971和这种研发思路有所不同，它从海藻中提取的海洋寡糖类分子，并以靶向脑-肠轴为药理机制。“临床前作用机制表明，GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。”GV-971的主要发明者、中科院上海药物研究所耿美玉研究员在接受媒体采访时曾这样表示。

今年9月，耿美玉团队在《细胞研究》（Cell Research）杂志上发表论文，揭示了GV-971对于AD小鼠能发挥多方面的作用，比如改变Aβ代谢、控制神经炎症以及让肠道微生物组正常化。该疗法在中国34个试验地点招募了818名患者，共历时36周。

耿美玉团队在《细胞研究》发表的论文 来自Nature官网

“瞄准大脑和肠道之间的连接是一个有趣的想法。”纽约Lenox Hill医院精神病学家加亚特里·戴维（Gayatri Devi）博士认为，它的作用机理与目前批准的药物完全不同，并不直接针对脑神经化学物质或斑块沉积。此前大多数AD试验采用单一靶点，而GV-971则被描述为能多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白。

同时，外界对GV-97的质疑随之涌来，首先是它36周的临床试验时长。美国老年痴呆症协会首席科学官玛丽亚·卡里略（Maria Carrillo）博士表示，在临床试验的第3阶段通常要持续18个月，这是其试验的两倍。

对于这个问题，GV-971三期临床试验主要牵头人、北京协和医院教授张振馨在此前媒体的采访中表示，9个月的试验已经不短了。由于阿尔茨海默症的病情具有不可逆性，若患者长期参与试验有悖伦理。“三期临床实验达到36周，已经是在伦理允许的情况下，最大限度地了解药物效用的方案。”

其次，GV-971的临床试验数据也被认为存在不少问题。该试验主要采用主观评价体系，一般通过病人自填或者访谈的形式。如果试验人员引导病人回答，就容易出现数据偏差。南加州大学凯克医学院的朗·施耐德（Lon S. Schneider）认为：“它的临床试验报告缺乏一些指标的数据，如脑脊液生物标志物水平、AβPET信号、血浆细胞因子水平以及这些患者如何逐步改变微生物组的某些迹象，目前这个试验的结果只能算有希望但是很初期。”

GV-971背后的绿谷制药，过去曾将保健品当作“抗癌神药”销售而被媒体曝光，这也是外界绕不过去的质疑点。值得注意的是，目前GV-971是“有条件”批准上市。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。据悉，GV-971将于2019年12月29日前铺到全国的渠道。

另外，绿谷称将于明年启动GV-971在欧美和亚洲的全球临床试验。国外专家表示，他们希望能看到完整的数据，以此了解AD患者认知能力是如何改善的。“微生物组在不同种族之间存在差异，因此在不同人群中评估药物的作用机理很重要。”南加州大学凯克医学院的帕拉米塔·查克拉巴蒂（Paramita Chakrabarty）强调。

在研发创新药的层面上，Fusion Fund（美国硅谷风险投资机构）的创始人＆CEO张璐认为GV-971有值得认可的一面。“国内之前很多都是仿制药，（这样）现在有越来越多的药厂愿意去做创新药，这是非常好的。”她表示对于这个药的前景，需要更多的数据支持和谨慎对待。“有些时候捧杀也是这样捧杀掉的。”

图片来自视觉中国

除了药，AD治疗仍有希望

“不要说治愈，能出现延缓AD病情发展的药物就已经很不错了。”张岱教授说。目前大部分药物针对的是病症的研究，临床效益有限。对于这个1.5公斤的大脑，人类还有太多难解之谜。但随着AI技术的发展，数据的持续性收集和监测有助于早期的干预和治疗，这也有望成为解开谜题的第一步。

Fusion Fund投资的一家做早期AD诊断的初创企业SABOS，也是利用AI对数据的收集和分析寻找AD的病因。张璐表示，通过和很多保险公司合作收集数据后发现，吸烟很大程度上也会增加患AD的可能性。“甚至如果你不经常洗牙，牙龈中的一种特殊的病菌，也可能导致AD。”她补充说，通过更早期发现AD症状，能更好地控制病情。

中国很多的AD患者往往在确诊的那一刻，就已经错过了最佳的干预阶段。据《中华老年医学杂志》调查，中国AD患者首次确诊的时间平均在1年以上，67%的患者在确诊时已是中重度病情。更为严峻的是，目前中国有约1000 万的AD患者，相当于发达国家患者数量的总和。

早期干预变得尤为重要，这已经是全球的共识。张岱教授表示，国内已经有使用心理测量工具调查老人群体的研究。如果发现有轻度认知功能损害的老人，就会对他们跟踪随访。“在这个阶段就进行一些干预，如能早期发现AD个体，给予抗胆碱酯酶等药物干预，可以较为显著地延缓病情的发展。”但目前这样的研究还没有大规模标准化的临床实验。

另外，据张岱教授介绍，物理治疗正变成不可忽视的辅助手段。国内外临床研究提示，如经颅磁刺激和深部脑刺激治疗，对于改善AD病人的认知功能和其他伴随症状有一定效果，但也需要大样本的重复试验研究予以验证。

一家美国公司Paradromics则致力于脑机接口技术为AD患者带来希望。张璐介绍，Paradromics研发的纳米纤维驱动的机器人，在植入大脑后能重建脑神经递质的传递。“同时也能作为一个接口，把大脑、云端和计算机打通，这样就能更好地获取大脑的信息，研究脑功能的变化。”

目前AD药物以及物理疗法的效果有限的情况下，合理得当的护理也能够缓解病情。以欧美国家为例，过去的十年中，数十家专业的AD养老院和护理机构通过物理疗法、心理咨询等方式，让确诊后的AD患者寿命延长至8-10年，这个数字是30年前的两倍。

当然，只是简单的医疗服务解决不了问题。将患有AD的老人完全交由护理机构也有弊病，因为在AD患者的治疗过程中，更需要加强与社会的连接，另外亲人的情感陪伴也很重要。因此，日本的做法也值得借鉴——为与家人一起生活的AD患者建立社区中心。

图片来自东方IC

AD的治愈之路依旧黯淡而漫长，但不论是早期干预、药物研发还是持续护理，人类没有放弃反抗AD对生命尊严的侵蚀。“阿尔茨海默病这种灾变似乎是专门设计出来考验人们精神的。”美国医生舍温纽兰在《我们怎样死——关于人生最后一章的思考》中写道：良好的护理，志愿小组以及亲友的关心，可以减轻病人一些痛苦，但是这个被人所爱的病人最终还得走过非常痛苦的阴暗山谷。

死亡的终点或许不可逆转，但我们还是要争取「体面老去」的选择权。

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如何让阿尔兹海默病（老年性痴呆）患者尽快康复？

老年性痴呆又名阿尔兹海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。它影响到患者日常的生活，造成脑部神经细胞逐渐丧失。引起老年性痴呆病情况复杂，病因众多，至今难以用一种原因解释，可能为多因素相互作用的结果。对于老年痴呆的治疗，康复治疗不容忽视，康复疗法对本病的改善有着一定的作用。康复治疗主要包括心理康复与记忆康复。1.心理康复（1）热情关心：医护人员和亲属都要关心爱护患者，注意尊重患者的人格，在对话时要和颜悦色。同时，要根据不同患者的心理特征，采用安慰、鼓励、暗示 等方法，给予开导。对情绪悲观的患者，应该耐心解释，并介绍一些治愈的典型病例，以唤起患者战胜疾病的勇气和信心。亲属对生活有困难的患者，应当积极主动给予照顾，热情护理，以实际行动温暖他们的心。

（2）播放音乐：根据患者的文化修养和兴趣爱好，选择性地给他们播放一些爱听的乐曲，以活跃其精神情绪。有实验研究证明，音乐能改善大脑皮层的功能，增加其供血供氧，较好地调节植物神经系统的功能。

（3）合理用药：如患者疼痛或失眠时，医生要及时使用适当的药物，以减轻其痛苦和症状。

（4）鼓励患者参加一些学习和力所能及的社会、家庭活动，以分散患者的不良情绪和注意力，唤起其对生活的信心。2.记忆康复（1）智力训练：根据患者的病情和文化程度，可教他们记一些数字，由简单到复杂反复进行训练；亦可把一些事情编成顺口溜，让他们记忆背诵；亦可利用玩扑克牌、玩智力拼图、练书法等，以帮助患者拓展思维和增强记忆。

（2）强化记忆：不要让患者单独外出，以免走失。在室内反复带患者辨认卧室和厕所，亲人要经常和他们聊家常或讲述有趣的小故事，以强化其回忆和记忆。如能坚持长久的循序渐进的训练，就有成功的希望。

（3）生活训练：亲人要手把手地教患者做些力所能及的家务，如扫地、擦桌子、整理床铺等，促进患者生活能够自理。

这一研究成果的意义非凡，它意味着人类在攻克阿尔茨海默病的路上又进了一步，或许在以后的某一天，这种病将不会再困扰人类。

能够预测疾病的发展，对于给予积极的治疗具有很大的意义。在一定程度上就可以延缓，甚至阻止这个病的发展。

24丨衰老：老不是问题，衰才是关键 1、96岁的阿瑟·阿什金 2018年诺贝尔物理学奖得主阿瑟·阿什金（Arthur Ashkin）在96岁获奖，是诺奖历史上获奖当时年龄最大的科学家。 96岁的阿瑟·阿什金 这个人非常聪明。 他发明了激光镊子，可以捏住原子、分子、病毒这样的小东西，而且还不会损伤它们。这个发明一定会给未来的医学研究带来巨大贡献。 就这样一个聪明人，你猜他最担心什么呢？ 怕死吗？毕竟快100岁的人了。 不怕。那他怕啥呢？ 当诺奖工作人员给阿什金打电话，通知他获奖的时候，老爷子还在地下室写论文。 他说：“我希望得奖以后，我自己发表论文能容易点。那些编辑可能会说，阿什金是个聪明人，得过诺贝尔奖。最好发表他的论文。” 其实，他说出了咱们的心声。 现代医学刚诞生的时候，人类平均寿命是30岁，到今天平均预期寿命已经接近80岁了。 医学用200多年的时间让人类寿命延长了大约50岁，而且这种趋势还在持续。 咱们这代人很可能活到100多岁。但问题是，咱们肯定不想病恹恹地活到100岁。 2、年龄只能反映衰老，不能定义衰老 那么，衰老是怎么回事呢？ 这节课，我带你一起认识衰老。 有据支持的人类寿命极限是120岁 先说说人类的寿命极限。 根据已有的研究结果，最靠谱的结论是：人类寿命的极限是120岁。 有三个证据。 首先，人类历史上有证可考的最长寿人士，是一名法国女性，享年122岁。 其次，法国博物学家布丰（Georges Louis Leclere de Buffon）得出一个结论：物种寿命是生长期的5-7倍左右。 人类的生长期基本就到18岁，按照最高7倍推算，18乘以7等于126岁，与120岁接近。 另外，美国著名科学家海夫利克（Leonard Hayflick）发现，人类一生中细胞平均分裂次数为50次，每一次分裂产生的新细胞平均存活2.4年，50乘以2.4也等于120岁。 所以，如果没病、没灾、没意外，理论上人就有可能活到120岁。这是人类寿命的极限。 年龄只能反映衰老，不能定义衰老 听到这里你肯定很高兴。 但是，咱们经常听人说，岁数大了病就找上来，恢复起来也难，这就是衰老。 传统观念是把衰和老联系在一起的。 那么老就一定衰吗？未必。 2015年，我治疗过一个重症肺炎、呼吸衰竭的老奶奶，103岁。当时她已经气管插管，用上了呼吸机，我还给她下了病危通知书。 一般来说，病的严重程度和年龄相关。 75岁以上的老人治起来非常难。在病情这么重的情况下，几乎所有高龄病人的情况，都是一个器官还没治好，别的器官又出问题了。 原因你肯定知道，人老了，器官的代偿能力差了。所以死亡风险非常高。 但是这个病人不同，她对药物的反应很好。在病床上躺了两周，身上一点都不肿，咳嗽力量也大。 后来她的肺炎治愈了，拔了气管插管，高高兴兴回家了。 直到今天我都一直在想：这个病人不是我治得好，而是她只是老，但并不衰。 这个病人尽管103岁，但是长得却没那么老，咳嗽力量非常大。咳嗽，就是针对肺炎最好的自我修复能力。所以她能抵御疾病并且从中修复。 这是一个老而不衰的病例。 我们医院还治疗过一个早老症的病人。14岁的年龄，但是身体已经老化，面容苍老，眼球内陷，皮肤全是皱褶。 这种罕见病，身体老化速度是正常人的5-10倍。这个病人虽然不老，但是身体已经衰了。 这两个病例说明，衰老速度在个体之间存在显著差异。 多数时候，年龄大小可以在一定程度上反映衰老的程度。但是衰老的本质，却不是年龄大。 3、衰老的本质：自我修复能力下降 这么说很有道理。 但是话说回来，如果让人赶紧变老，死了之后赶紧给后代腾地方。那肯定没人愿意。 所以，我们有必要了解衰老的机制，以及怎么延缓衰老。 我把人类研究衰老的最新进展，总结了三个层面： 在前面的课程里讲过，很多因素会引起基因突变，基因突变就是一种损伤。 比如，细胞分裂的时候会有突变，接触紫外线、化学物质，人体产生的自由基也会引起基因损伤。 从这个角度看，癌症就是衰老的一种表现形式。 基因损伤的累积越来越多，就像染色体长满了伤疤一样，就会影响细胞的功能。 细胞功能异常会表现为很多方面： 比如，内分泌腺体分泌激素越来越少。女性雌激素水平下降，就会引起皮肤弹性下降、皮肤干燥、月经紊乱和骨质疏松。 再比如，细胞利用营养物质的能力也会下降。会出现糖尿病、高血脂。所以，这类病人并不完全是营养物质摄入过多，同时还有利用障碍。 另外，人体还会产生很多衰老细胞和有害的蛋白质，短时间内清除不掉。 比如，阿尔茨海默症病人的大脑里面，会沉积很多淀粉样蛋白和衰老细胞。 这些物质不仅“占着地方不干活”，还会引发慢性炎症反应，进一步加速阿尔茨海默症的发展。 无论是激素水平下降，利用营养物质的能力下降，还是清除衰老物质的能力下降，这些都是细胞功能下降的表现。 但是我们说过，人体可以自我修复。 刚才提到的103岁的老人，得了重症肺炎却能很快痊愈，靠的就是自我修复。 我们看看人体有哪些自我修复能力。 比如，基因损伤可以自我修复。 比如，深度睡眠的时候，大脑神经胶质细胞的体积可以缩小60%。就是为了给大脑内的液体留出空间，加快液体循环，清除衰老物质。这也是自我修复。 再比如，细胞损伤或者死亡之后，人体的干细胞会加快分裂，补充坏死的细胞。这还是自我修复。 只有自我修复能力下降了，它没办法修复基因损伤，没办法恢复细胞功能的时候，才是真的衰了。 毫无疑问，衰老带来了很多问题。 比如皮肤皱纹，行动能力下降，免疫力低，得了病很难痊愈，记忆力也会下降。 这是自然现象。 但是，目前最难解决的问题，是衰老带来的认知能力下降。 4、延缓衰老：激发自我修复和代偿 有一种严重危害老年人智力和身体的病——阿尔茨海默症。目前，中国阿尔茨海默症的患者有1000万左右。 有一个比喻：阿尔茨海默症的病人，他的大脑就像被什么东西慢慢吃掉一样。就这么一路地走向衰，走向亡。 对于导致这个病的因素，有的研究认为是大脑里的衰老细胞，也有的研究认为是口腔内的微生物。 但是直到今天，医学还没有搞清楚确切的发病机制。所以，目前也缺乏对于这个病的特效药物。 医学总会有攻克阿尔茨海默症的那一天。对于这个病，我也提不出太多的建议。 比如学会的某种技能、语言文字能力、判断力、联想力等等。晶体智力不会随着年龄下降。 比如记忆力、运算速度、推理能力等。这种智力是有生理基础的，所以，它在30岁以后会逐步下降。 比如，节食。少吃有利于清除大脑里的衰老细胞。 比如，运动可以帮助咱们清除体内废物，增强自我修复能力和代偿能力。 再比如，戒烟限酒可以减少基因损伤，也就是减慢了衰老的速度。 毫无疑问，咱们这代人可以活得更久。但是，要让生命更精彩还得靠自己。 今日得到： 1、阿什金说：我不担心年龄，我只担心不再聪明了。 2、咱们这代人很可能活到100多岁。但问题是，咱们肯定不想病恹恹地活到100岁。 3、根据已有的研究结果，最靠谱的结论是：人类寿命的极限是120岁。有三个证据。 所以，如果没病、没灾、没意外，理论上人就有可能活到120岁。这是人类寿命的极限。 4、年龄只能反映衰老，不能定义衰老。传统观念是把衰和老联系在一起的。多数时候，年龄大小可以在一定程度上反映衰老的程度。但是衰老的本质，却不是年龄大。 5、衰老的本质：自我修复能力下降。人类研究衰老的最新进展，总结了三个层面： 衰老的第一个层面：基因损伤。很多因素会引起基因突变，基因突变就是一种损伤。随着年龄增长，这些损伤就会逐步累积和叠加。如果这种基因突变发生在关键位点上，就会变成癌症基因。 从这个角度看，癌症就是衰老的一种表现形式。 基因损伤的累积越来越多，就像染色体长满了伤疤一样，就会影响细胞的功能。 衰老的第二个层面：细胞功能异常。 无论是激素水平下降，利用营养物质的能力下降，还是清除衰老物质的能力下降，这些都是细胞功能下降的表现。 衰老的第三个层面：只有自我修复能力下降了，才是真的衰。 只有自我修复能力下降了，它没办法修复基因损伤，没办法恢复细胞功能的时候，才是真的衰了。 6、现代医学的进步让咱们有能力和很多慢性病对抗。在未来，医学可以帮助高龄的人解决很多躯体上的问题。但是，目前最难解决的问题，是衰老带来的认知能力下降。 7、延缓衰老：激发自我修复和代偿。 我们可以延缓因为年龄增大而引起的认知能力下降。 8、心理学家把人的智力分成晶体智力和流体智力。晶体智力是后天获得的认知能力。比如学会的某种技能、语言文字能力、判断力、联想力等等。晶体智力不会随着年龄下降。流体智力是一种先天的能力。比如记忆力、运算速度、推理能力等。这种智力是有生理基础的，所以，它在30岁以后会逐步下降。9、作者个人认为，既然流体智力有生理基础，那么咱们利用有效的方法延缓生理衰老，很可能有利于减慢流体智力的衰退速度。 10、重点： 衰老的本质不是年龄增长。 2 衰老的机理分为三个层面：基因损伤，细胞功能异常，自我修复能力下降。自我修复能力下降是衰老的本质。 . 运动、节食、戒烟限酒，有助于延缓衰老。 11、年龄可以反映衰老，但是却不能定义衰老。